陳勝利, 杜靖宇，2, 胡昌辰, 齊澤迪,2, 陳良崇,2

(1.山西省人民醫(yī)院神經(jīng)外科，山西省太原市 030012；2.山西醫(yī)科大學(xué)，山西省太原市 030001)

顱內(nèi)多發(fā)膠質(zhì)瘤(multiple cerebral gliomas,MCG)是一種少見(jiàn)類(lèi)型的膠質(zhì)瘤,指顱內(nèi)同期發(fā)生2個(gè)或2個(gè)以上的膠質(zhì)瘤，該概念最早由Bradley提出，Batzdorf等[1]是最早將多發(fā)膠質(zhì)瘤分類(lèi)的學(xué)者，他們根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)的特點(diǎn)，將多發(fā)膠質(zhì)瘤分為多中心和多灶兩種，其中，多灶膠質(zhì)瘤的病灶相隔相對(duì)較近，且多個(gè)病灶間存在明顯的播散途徑，比如通過(guò)腦脊液通道、蛋白質(zhì)傳導(dǎo)束等播散，而多中心膠質(zhì)瘤的病灶間相隔遠(yuǎn)，腫瘤細(xì)胞間一般無(wú)明顯的播散途徑。根據(jù)這兩種膠質(zhì)瘤的定義，目前多數(shù)人認(rèn)為，多中心膠質(zhì)瘤的病灶為獨(dú)立起源，多灶性膠質(zhì)瘤的多個(gè)病灶是由一個(gè)共同的起源遷移播散而來(lái)的，由于膠質(zhì)瘤病灶間有無(wú)明顯播散途徑很難界定，所以也有人建議將至少相鄰2 cm或位于不同腦葉的MCG定義為多中心型膠質(zhì)瘤[1]。本文綜述了MCG的發(fā)生機(jī)制、臨床診斷和鑒別診斷進(jìn)展。

1 MCG發(fā)生機(jī)制

學(xué)術(shù)界對(duì)于MCG的發(fā)生機(jī)制目前尚未達(dá)成一致性認(rèn)識(shí)，各方爭(zhēng)議較大，現(xiàn)存以下幾種主流的觀點(diǎn)。

1.1 兩階段假說(shuō)

提出“兩階段”假說(shuō)的學(xué)者認(rèn)為[2]：在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程中，部分人可能會(huì)先發(fā)生一次廣泛但是致癌能力較低的突變，一部分突變后的細(xì)胞對(duì)癌變有一定的防御能力，而另一部分則傾向于發(fā)生癌變，發(fā)育成為腫瘤細(xì)胞的初代細(xì)胞。隨后，受到生化、病毒或寄生蟲(chóng)、激素、機(jī)械等多重外界因素刺激，這些初代細(xì)胞最終以不同的速度在多個(gè)不同位點(diǎn)發(fā)生癌變，轉(zhuǎn)變成膠質(zhì)瘤。這些突變的細(xì)胞可能來(lái)源于非同種原始細(xì)胞，因此，膠質(zhì)瘤細(xì)胞的出現(xiàn)部位就可能不是很固定[3]。

1.2 細(xì)胞分子及遺傳學(xué)特征相關(guān)學(xué)說(shuō)

細(xì)胞分子及遺傳學(xué)研究表明，MCG患者可能存在某些基因缺陷，導(dǎo)致這些患者對(duì)膠質(zhì)瘤易感。有人認(rèn)為膠質(zhì)瘤來(lái)源于含有胚泡蛋白的原始細(xì)胞，這些細(xì)胞將在隨后的某個(gè)時(shí)間進(jìn)行表達(dá)[4]。如作為腫瘤抑制基因之一的p53腫瘤抑制蛋白，被發(fā)現(xiàn)在MCG的腫瘤細(xì)胞中廣泛突變，并且與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展關(guān)系密切[5]。

1.3 移位原始細(xì)胞分化學(xué)說(shuō)

移位原始細(xì)胞分化學(xué)說(shuō)認(rèn)為，MCG由中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中移位的原始細(xì)胞分化而來(lái)，如果顱內(nèi)存在多處這種移位的原始細(xì)胞，則有可能在顱內(nèi)不同部位發(fā)展形成突變類(lèi)型相同的腫瘤[4，6]。

1.4 癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移學(xué)說(shuō)

癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移學(xué)說(shuō)認(rèn)為，膠質(zhì)瘤本身可以通過(guò)神經(jīng)纖維聯(lián)結(jié)(如胼胝體、透明隔)、腦脊液、血液、局部轉(zhuǎn)移等方式形成多發(fā)病灶，類(lèi)似于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，這種機(jī)制多用于解釋多灶性膠質(zhì)瘤[7]。

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，現(xiàn)已能夠在分子水平對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行更為深入地剖析。目前，借助分子模擬等先進(jìn)技術(shù)手段，通過(guò)癌癥基因組學(xué)相關(guān)方法，科學(xué)家已經(jīng)初步建立腦膠質(zhì)瘤分子分型，這是該領(lǐng)域的重大進(jìn)展，有研究發(fā)現(xiàn)了與MCG相關(guān)的遺傳因素變化，例如P53突變、染色體1p36缺失和BRCA-1突變等。一般而言，TP53突變以及血小板衍生生長(zhǎng)因子受體過(guò)度表達(dá)多數(shù)見(jiàn)于低級(jí)別膠質(zhì)瘤的早期變化；pRB改變和雜合性丟失(LOH)19q，與間變性膠質(zhì)瘤進(jìn)展有關(guān)，多數(shù)間變性膠質(zhì)瘤可惡性進(jìn)展為多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[1，5，8-9]。近期還有人在3個(gè)多中心膠質(zhì)瘤的細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)外顯子7的無(wú)義突變，并且該突變出現(xiàn)在原始腫瘤細(xì)胞中而非在增殖細(xì)胞系的DNA中被發(fā)現(xiàn)，這說(shuō)明此突變發(fā)生在腫瘤發(fā)病之前[3]。另外，多中心型膠質(zhì)瘤在非典型IDH突變型腫瘤中更為常見(jiàn)，而且常伴有其他惡性腫瘤，該現(xiàn)象支持遺傳易感性人群的膠質(zhì)瘤多克隆起源機(jī)制。

2 流行病學(xué)調(diào)查

由于MCG較為少見(jiàn)，相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告也極其罕見(jiàn)。根據(jù)美國(guó)腦腫瘤注冊(cè)中心統(tǒng)計(jì)[8]，顱內(nèi)多中心膠質(zhì)瘤、MCG及單發(fā)膠質(zhì)瘤的發(fā)病率分別為4%、25.4%和72.2%，在一項(xiàng)膠質(zhì)瘤患者的大腦組織切片研究中發(fā)現(xiàn)，在241例膠質(zhì)瘤患者中，罹患多中心膠質(zhì)瘤的患者占7.5%，而其中僅2.9%具有不同的病理學(xué)性質(zhì)[10-11]?？煽吹?，即使是多中心型膠質(zhì)瘤，無(wú)明顯組織聯(lián)系的各個(gè)病灶也經(jīng)常傾向于發(fā)展為相同類(lèi)型的膠質(zhì)瘤，說(shuō)明膠質(zhì)瘤患者對(duì)某種類(lèi)型的膠質(zhì)瘤易感，這可能與基因缺陷有關(guān)。

MCG的發(fā)生率約為總腦膠質(zhì)瘤的20%，以多灶性膠質(zhì)瘤為主，且MCG患者的平均年齡大于單發(fā)膠質(zhì)瘤患者[12]。在多灶性膠質(zhì)瘤的多種轉(zhuǎn)移方式中，直接向周?chē)踪|(zhì)浸潤(rùn)最多，其次為，通過(guò)白質(zhì)纖維束播散，再次是沿腦膜-蛛網(wǎng)膜下腔播散或是沿小血管間隙及室管膜下等膜性結(jié)構(gòu)播散。MCG累及的顱內(nèi)多個(gè)部位中，幕上多見(jiàn)，較少累及幕下，其他研究也發(fā)現(xiàn)，MCG的病灶分布以額葉、顳葉及頂葉受累最為常見(jiàn)，另外，包括島葉、丘腦、胼胝體、海馬、小腦及腦干等多個(gè)部位也可被累及[13]；也有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，累及皮層區(qū)以及室管膜下區(qū)的膠質(zhì)瘤多發(fā)的傾向更為常見(jiàn)，這可能與這兩個(gè)部位存在的豐富神經(jīng)干細(xì)胞有關(guān)[14-15]。

MCG的發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)，75～84歲為發(fā)病率最高的年齡段，且男性較女性多見(jiàn)[9]。單就易患人群來(lái)看，MCG與單發(fā)膠質(zhì)瘤十分相似。此外，應(yīng)激性生活事件與多發(fā)膠質(zhì)瘤的發(fā)生有相關(guān)性，應(yīng)激性生活事件可以引起機(jī)體的應(yīng)急反應(yīng)，通過(guò)調(diào)節(jié)個(gè)體情感，改變行為方式或是通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一定影響。

3 臨床診斷

3.1 臨床表現(xiàn)

絕大多數(shù)膠質(zhì)瘤患者訴有頭痛癥狀，但頭痛可忍受，且大多數(shù)人不會(huì)因?yàn)榕紶柕念^痛而進(jìn)行系統(tǒng)檢查。所以，國(guó)內(nèi)的MCG患者常以癲癇發(fā)作或局部肢體活動(dòng)障礙為第一就診原因，多數(shù)患者同時(shí)伴有視乳頭水腫及惡心嘔吐癥狀，應(yīng)該與腫瘤占位所導(dǎo)致的顱內(nèi)高壓有關(guān)，其他癥狀與腫瘤引起的顱內(nèi)組織壓迫有關(guān)。許多膠質(zhì)瘤患者無(wú)典型的臨床表現(xiàn)，除頭痛外，感覺(jué)障礙、視力障礙、人格改變、記憶力減退、認(rèn)知功能障礙，語(yǔ)言運(yùn)動(dòng)障礙以及癲癇等均較為常見(jiàn)，還有一些少見(jiàn)的癥狀如眩暈、昏厥、周?chē)窠?jīng)病變等癥狀。[14-17]可見(jiàn)，缺少特征性臨床表現(xiàn)是MCG患者診斷的一大難點(diǎn)。

3.2 影像學(xué)檢查

臨床上對(duì)于MCG的診斷一般需要首先借助影像學(xué)表現(xiàn)，并結(jié)合相關(guān)臨床表現(xiàn)做出經(jīng)驗(yàn)性診斷，再行手術(shù)治療以解除MCG的占位效應(yīng)，然后行術(shù)后病理檢查才能確定診斷。若患者因?yàn)楦鞣N原因無(wú)法行手術(shù)治療，也可以借助影像學(xué)技術(shù)進(jìn)行立體定向穿刺獲取標(biāo)本，以確定腫瘤的詳細(xì)情況，為后續(xù)結(jié)合放化療治療奠定基礎(chǔ)[18]。

相對(duì)于各種臨床影像學(xué)診斷方法來(lái)說(shuō)，核磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)可通過(guò)多序列成像，以明確腫瘤位置、大小、形態(tài)特點(diǎn)、腫瘤與周?chē)踪|(zhì)傳導(dǎo)束之間的關(guān)系，且具有安全、無(wú)創(chuàng)及軟組織分辨率良好等優(yōu)點(diǎn)，是當(dāng)下診斷MCG首選的檢查方法。MCG的MRI特征與單發(fā)膠質(zhì)瘤類(lèi)似，其影像學(xué)診斷要點(diǎn)主要有[19]：①兩個(gè)或兩個(gè)以上的腦葉受累。其中最常見(jiàn)的部位為視神經(jīng)以及白質(zhì)通道，例如胼胝體等，有時(shí)也可見(jiàn)軟腦膜受侵犯；②病灶在T1上為低信號(hào)，T2為高信號(hào)，以白質(zhì)為著(CT多呈等密度或稍低密度，常無(wú)中線(xiàn)移位，有時(shí)可見(jiàn)鈣化)；③臨近的腦溝腦室彌漫性縮小，有時(shí)可能僅見(jiàn)腦室或白質(zhì)腫脹；④增強(qiáng)掃描一般無(wú)強(qiáng)化或僅可見(jiàn)部分區(qū)域強(qiáng)化，腫瘤侵及腦膜或視管膜則可見(jiàn)線(xiàn)樣腦膜或視管膜強(qiáng)化。MRI多序列掃描可為手術(shù)方式制定提供參考，而術(shù)后進(jìn)行MRI檢查則可明確患者術(shù)后腫瘤殘留及復(fù)發(fā)情況，為MCG患者改善預(yù)后提供依據(jù)。然而，MRI對(duì)良惡性定性評(píng)估以及腫瘤邊界的定量分析等方面則存在一定的局限性。

利用組織間磁敏感程度不同為成像基礎(chǔ)的磁敏感加權(quán)成像技術(shù)可通過(guò)對(duì)瘤體內(nèi)血管、血液等的研究，達(dá)到更精確定性和定量研究的效果[20]。多發(fā)膠質(zhì)瘤在DWI圖像上計(jì)算得到的ADC值比單發(fā)膠質(zhì)瘤明顯降低[21-22]，此類(lèi)研究對(duì)于利用影像學(xué)技術(shù)更精準(zhǔn)地診斷顱內(nèi)疾病有更加重大的意義。

3.3 病理學(xué)檢查

雖然臨床上結(jié)合影像學(xué)檢查診斷MCG的技術(shù)已經(jīng)相當(dāng)成熟，其檢出率很高而且誤診率低，但是目前臨床通過(guò)影像學(xué)檢查對(duì)于其他多發(fā)顱內(nèi)占位如多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤等仍有誤診為MCG的可能，故病理活檢結(jié)合影像學(xué)檢查仍為MCG確診的金標(biāo)準(zhǔn)。

由于MCG包括多中心及多灶膠質(zhì)瘤，它多個(gè)不同病灶的病理類(lèi)型可能相同，也可能會(huì)不同。故在臨床上，對(duì)于MCG的病理診斷一般遵循高就原則，也就是說(shuō)，當(dāng)MCG多個(gè)病灶的病理類(lèi)型或WHO分級(jí)不同時(shí)，描述該MCG一般采用最高的WHO級(jí)別診斷[10]。MCG以高級(jí)別較多見(jiàn)，但也存在低級(jí)別MCG，低級(jí)別MCG的預(yù)后相對(duì)較好。

膠質(zhì)瘤的WHO病理分級(jí)為Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)[23]。膠質(zhì)瘤診斷報(bào)告主要有組織病理學(xué)診斷和分子病理學(xué)診斷。組織病理學(xué)可以確定病變是否為神經(jīng)膠質(zhì)瘤及其惡性程度。分子病理學(xué)是通過(guò)基因檢測(cè)來(lái)識(shí)別腫瘤的基因突變特征，有助于腫瘤亞型的分類(lèi)、預(yù)后評(píng)估和找到相對(duì)敏感的放療化療方式，從而指導(dǎo)放化療、靶向治療等治療方案的制定。對(duì)疑似腫瘤細(xì)胞組織進(jìn)行病理學(xué)活檢時(shí)，所實(shí)施的基因檢測(cè)可以為膠質(zhì)瘤的分類(lèi)鑒定、治療和預(yù)后評(píng)估提供重要依據(jù)，是目前進(jìn)行手術(shù)治療不可或缺的一個(gè)環(huán)節(jié)。常見(jiàn)的膠質(zhì)瘤檢測(cè)基因主要包括IDH、1p19q、MGMT、TERT、EGFR、TP53、BRAF等[24]。多種膠質(zhì)瘤基因突變中存在著MCG特有的基因，這些基因可能與細(xì)胞的突變傾向、膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移及侵蝕性有關(guān)，借助于病理學(xué)檢查可找到相關(guān)基因并針對(duì)這些基因或基因產(chǎn)物研發(fā)相關(guān)的靶向藥物，對(duì)未來(lái)MCG治療的進(jìn)一步發(fā)展具有重要意義[24]。腦膠質(zhì)瘤患者的腦脊液中可能存在少量膠質(zhì)瘤細(xì)胞，考慮到多發(fā)膠質(zhì)瘤經(jīng)腦脊液擴(kuò)散的概率更大，檢出率有可能更高，將來(lái)有望僅通過(guò)腰椎穿刺即可病理送檢確診膠質(zhì)瘤。這類(lèi)研究對(duì)于膠質(zhì)瘤的早期篩查、晚期不能耐受手術(shù)患者的治療有重大意義[25]。

4 鑒別診斷

4.1 多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤

多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤?？砂l(fā)現(xiàn)顱外的原發(fā)灶，且顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤好發(fā)于頂枕葉的皮質(zhì)層及白質(zhì)交界處，但MCG可發(fā)生在顱內(nèi)的任何部位，如各個(gè)腦葉、小腦及腦干等部位。體積方面，轉(zhuǎn)移瘤的病灶常較MCG小，且大多大小相近，MRI上可見(jiàn)轉(zhuǎn)移瘤的病灶多不規(guī)則強(qiáng)化，且伴有明顯的瘤周水腫，其邊界亦可呈現(xiàn)多樣性的特點(diǎn)，相比之下，MCG可僅表現(xiàn)為單一增強(qiáng)或環(huán)形強(qiáng)化，或表現(xiàn)為無(wú)強(qiáng)化，瘤周水腫相對(duì)較輕。在DWI像上，腦轉(zhuǎn)移瘤和腦膠質(zhì)瘤的瘤實(shí)質(zhì)區(qū)及瘤周水腫區(qū)ADC值均高于對(duì)側(cè)正常區(qū)，并且腦轉(zhuǎn)移瘤瘤周水腫區(qū)ADC值和rADC-p值要高于腦膠質(zhì)瘤[22]。另外轉(zhuǎn)移瘤多由原發(fā)灶轉(zhuǎn)移而來(lái)，可行骨掃描等輔助診斷[26]。

4.2 淋巴瘤

淋巴瘤好發(fā)于腦表面或中線(xiàn)及腦室周?chē)珻T呈等密度或稍高密度，MRI呈等T1或稍高T1，等T2或稍低T2[27]。由于淋巴瘤的囊變、壞死或出血等所占比率明顯小于膠質(zhì)瘤，故比膠質(zhì)瘤的邊界更加清晰，且均勻強(qiáng)化，存在“缺口征”和(或)“尖角征”，擴(kuò)散加權(quán)成像高信號(hào)征象上所占比率大[28]。

4.3 多發(fā)腦膿腫

腦膿腫多有明顯發(fā)熱等感染癥狀，且多有膿腫壁形成，膿腫壁呈T1信號(hào)和T2相對(duì)低信號(hào)，增強(qiáng)后膿腫壁強(qiáng)化，呈花環(huán)樣改變；膿腫呈T1低信號(hào)、T2高信號(hào)和DWI高信號(hào)；病灶周?chē)乃[帶呈T1低信號(hào)和T2高信號(hào)[29]。由于腦膿腫也有較大的水腫帶，有的病例在影像學(xué)上與膠質(zhì)瘤類(lèi)似，需仔細(xì)鑒別，若治療時(shí)導(dǎo)致膿腫擴(kuò)散，可能會(huì)危及患者生命。

綜上所述，鑒于MCG無(wú)特征性的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，目前診斷主要靠核磁多序列成像和病理學(xué)檢查，還需要與相關(guān)的多發(fā)顱內(nèi)疾病進(jìn)行鑒別診斷。今后的研究可以在發(fā)病起因、影像學(xué)及組織病理學(xué)檢查基礎(chǔ)上進(jìn)一步開(kāi)展基因?qū)W相關(guān)分析，從分子水平深入了解MCG的發(fā)病機(jī)理。此外，不能忽略跨學(xué)科交流合作以及大數(shù)據(jù)等先進(jìn)科學(xué)技術(shù)的專(zhuān)業(yè)應(yīng)用。隨著對(duì)膠質(zhì)瘤的理解進(jìn)一步深入，有助于個(gè)體化診療方案的制定，為MCG的診治提供新思路，并達(dá)到改善其生存質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間的終極目標(biāo)。