張金桂，王超

作者單位：海南省人民醫(yī)院，aI期臨床試驗(yàn)病房，b藥學(xué)部臨床藥學(xué)室，海南 ?？?570311

抗體是由效應(yīng)B細(xì)胞產(chǎn)生的一種具有免疫功能的球蛋白。自學(xué)者Kohler 和Milstein 在1975 年取得了雜交瘤細(xì)胞技術(shù)制備單克隆抗體（mAb）的突破性進(jìn)展以來(lái)，針對(duì)惡性腫瘤、自身免疫疾病等研發(fā)的抗體藥物不斷發(fā)展［1］。截至2020 年，全球范圍內(nèi)銷(xiāo)售金額最高的10 種藥物中有4 種是抗體藥物，其總銷(xiāo)售金額高達(dá)350億美元［2-3］。

抗體藥物包括mAb和基于經(jīng)典抗體結(jié)構(gòu)衍生的具有類(lèi)似結(jié)構(gòu)或功能的新型抗體藥物?？贵w藥物由于結(jié)構(gòu)、相對(duì)分子質(zhì)量和親水性等特征而具有不同的代謝機(jī)制，研究藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征有利于制定更加合理的臨床給藥方案，優(yōu)化抗體分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。本研究分別對(duì)抗體藥物的基本結(jié)構(gòu)、抗體藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)（PK）特征進(jìn)行綜述，并對(duì)新型抗體藥物的PK研究進(jìn)展進(jìn)行介紹，為抗體藥物的應(yīng)用提供參考。

1 抗體藥物結(jié)構(gòu)

經(jīng)典IgG 型抗體結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1，骨架可分為抗原結(jié)合區(qū)（Fab 結(jié)構(gòu)域）和恒定區(qū)（Fc 結(jié)構(gòu)域）兩部分。Fab 區(qū)主要與抗原表位結(jié)合，F(xiàn)c 區(qū)與細(xì)胞表面特異性Fc 受體結(jié)合，介導(dǎo)抗體的效應(yīng)子功能、體內(nèi)循環(huán)和轉(zhuǎn)運(yùn)等功能［4］。

抗體分子是一種糖蛋白，糖鏈通常修飾于抗體分子的CH2亞結(jié)構(gòu)域上，也有少數(shù)修飾于抗體其他亞結(jié)構(gòu)域中［5］，例如西妥昔單抗（Cetuximab）［6］在CH2與VH亞結(jié)構(gòu)域均帶有糖基化修飾?？贵w的糖鏈一般為具有2～3 個(gè)分支的觸角型結(jié)構(gòu)，由N-乙酰葡萄糖胺（N-acetylglucosamine）、巖藻糖（Fucose）、甘露糖（Mannose）、半乳糖（Galactose）、唾液酸（Sialic Acid）等單糖連接組成［5］。糖鏈以N-糖苷鍵連接在抗體分子的保守糖基化位點(diǎn)上，即連接在天冬酰胺-X-絲氨酸/蘇氨酸（其中X 為除脯氨酸以外的任意氨基酸）序列中的天冬氨酸殘基上。

通過(guò)改造mAb 經(jīng)典結(jié)構(gòu)可以得到多種結(jié)構(gòu)不同并發(fā)揮特定功能的新型抗體藥物：包括納米抗體（Nb）、雙特異性抗體（BsAb）、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）等。見(jiàn)圖2。

Nb是摒棄了經(jīng)典mAb的一部分恒定區(qū)，僅將可變區(qū)VH和VL結(jié)構(gòu)域經(jīng)由特定的方式均價(jià)連接而成的單鏈可變片段（scFv）或僅保留單一VHH 結(jié)構(gòu)域（駱駝科重鏈抗體的抗原結(jié)合區(qū)）如卡普賽珠單抗（Ca?placizumab-yhdp）。部分Nb 在分子設(shè)計(jì)時(shí)也會(huì)考慮將Fc片段與scFv或VHH融合。Nb分子量遠(yuǎn)小于經(jīng)典mAb，一般僅有15～100 kDa［7-8］。

BsAb 是將兩個(gè)或多個(gè)抗原結(jié)合區(qū)整合到同一抗體分子上構(gòu)建而成的新型分子，以多種抗原作為同一靶點(diǎn)的抗體藥物，如博納吐單抗（Blinatumom?ab）。目前共有60 多種不同的BsAb 分子結(jié)構(gòu)，不同BsAb 分子其模塊結(jié)構(gòu)、分子大小，預(yù)期藥物代謝動(dòng)力學(xué)行為均存在差異［9］。

ADC 是通過(guò)特定化學(xué)接頭將細(xì)胞毒性藥物與抗體分子進(jìn)行偶聯(lián)的新型分子，曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物（Ado-trastuzumabemtansine）。常規(guī)ADC分子中藥物-抗體摩爾比（DAR）為3.5～4.0［10］。

2 抗體藥物的吸收

不同于小分子化學(xué)藥物可以口服后經(jīng)由胃腸道吸收，抗體藥物作為大分子會(huì)在胃腸道內(nèi)被消化降解。目前，全球范圍內(nèi)尚未有經(jīng)口服給藥的抗體藥物獲批上市。大多數(shù)抗體藥物均采用靜脈注射給藥途徑，不涉及吸收過(guò)程。少數(shù)需要長(zhǎng)期給藥的抗體藥物采用皮下注射或肌肉內(nèi)注射途徑給藥，如依那西普（Etanercept）［11］和帕麗珠單抗（Palivizumab）［12］。一般認(rèn)為通過(guò)此類(lèi)血管外途徑給藥的抗體藥物是通過(guò)多孔淋巴系統(tǒng)吸收并緩慢進(jìn)入血管，整個(gè)過(guò)程持續(xù)數(shù)小時(shí)甚至數(shù)天，因此經(jīng)皮下注射或肌肉內(nèi)注射途徑給藥的抗體血藥濃度達(dá)峰時(shí)間也相應(yīng)變長(zhǎng)［13］。雖然皮下或肌內(nèi)注射給藥不可避免地存在一定程度的抗體降解，但生物利用度依然可以達(dá)到50%～100%［14］。

3 抗體藥物的分布

血液中的抗體藥物主要通過(guò)對(duì)流（Convection）方式轉(zhuǎn)運(yùn)至組織，受到緩慢對(duì)流攝取和抗體從組織快速清除的共同作用，組織抗體濃度一般低于血液抗體濃度。在高度灌注且脈管系統(tǒng)通透性較高的組織（如骨髓、脾臟和肝臟）中抗體分布會(huì)較高［15］。由于抗體藥物具有靶向性，雖然其表觀分布容積較低，但靶組織、靶器官的藥物分布仍高于其他組織。靶向能力不同的抗體藥物其體內(nèi)分布情況大相徑庭。針對(duì)抗體藥物體內(nèi)分布的研究與討論多集中在靶向分布情況上，并著重關(guān)注于靶組織、靶器官內(nèi)的具體分布行為［16］。Khaowroongrueng 等［17］利用大孔微透析技術(shù)進(jìn)行抗體藥物R7072的腫瘤間質(zhì)分布測(cè)定時(shí)發(fā)現(xiàn)該抗體在給藥后的腫瘤間質(zhì)濃度與血清濃度之比呈現(xiàn)劑量依賴(lài)性的增加，即說(shuō)明了R7072顯示出良好的靶向分布性質(zhì)。

4 抗體藥物的代謝

不同于傳統(tǒng)小分子藥物在肝臟中由細(xì)胞色素P450 酶介導(dǎo)的經(jīng)典代謝過(guò)程，抗體藥物不能經(jīng)由肝臟或腎臟直接代謝?？贵w藥物具有多種獨(dú)特的代謝方式，如與靶點(diǎn)介導(dǎo)的藥物處置（TMDD）、新生兒Fc受體（FcRn）介導(dǎo)的循環(huán)再利用、糖基化修飾和電荷異質(zhì)性對(duì)清除速率的影響以及與抗藥物抗體相結(jié)合導(dǎo)致清除加快。這些代謝方式使得抗體藥物在體內(nèi)的代謝行為十分復(fù)雜，針對(duì)其設(shè)計(jì)更安全長(zhǎng)效的抗體藥物也是近年來(lái)生物藥物研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

4.1 TMDDTMDD 是一種非線(xiàn)性的藥物代謝方式，即藥物與作用靶點(diǎn)（如酶、受體、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等）結(jié)合并發(fā)揮藥理作用后導(dǎo)致的劑量依賴(lài)性代謝趨勢(shì)變化。

抗體藥物與靶點(diǎn)抗原結(jié)合后，抗原-抗體復(fù)合物被靶細(xì)胞內(nèi)化而降解。當(dāng)靶組織內(nèi)抗體藥物的量遠(yuǎn)小于靶點(diǎn)的量或二者親和力不足時(shí)，靶點(diǎn)未被抗體結(jié)合飽和，此時(shí)TMDD 效應(yīng)是抗體藥物清除的主要因素。隨著抗體藥物濃度的增加，靶點(diǎn)逐漸被結(jié)合抗體飽和，此時(shí)TMDD效應(yīng)也趨于飽和，抗體的清除率隨之急劇下降。在抗體藥物濃度足夠高時(shí)非線(xiàn)性途徑的TMDD效應(yīng)對(duì)其代謝的影響可以忽略不計(jì)，抗體在體內(nèi)清除過(guò)程接近于一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除［16］。與小分子藥物相比，TMDD 效應(yīng)在抗體藥物中表現(xiàn)得更為顯著［18］。在實(shí)際臨床前研究中，為了確定抗體藥物是否存在TMDD 效應(yīng)，可通過(guò)單次遞增劑量的體內(nèi)PK 研究，將抗體藥物清除率或半衰期對(duì)給藥劑量作圖分析獲得結(jié)果。

盡管早期研究普遍認(rèn)為T(mén)MDD根據(jù)其發(fā)生機(jī)制主要影響靶點(diǎn)為細(xì)胞膜表面抗原的藥物，但近年來(lái)一些研究表明，靶點(diǎn)為可溶性抗原的抗體藥物代謝也會(huì)存在TMDD效應(yīng)。Brenner等［19］研究了一種靶向結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）的人源mAb FG-3019，該抗體被證實(shí)存在TMDD效應(yīng)導(dǎo)致的快速體內(nèi)清除。

4.2 FcRn 介導(dǎo)的循環(huán)再利用FcRn 是在多種細(xì)胞中表達(dá)的特定受體蛋白，可與IgG 型抗體的Fc 區(qū)結(jié)合并參與抗體分子的轉(zhuǎn)運(yùn)［20］。FcRn 通過(guò)高度pH依賴(lài)的細(xì)胞再循環(huán)機(jī)制避免了抗體在細(xì)胞內(nèi)的降解并將抗體轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外，使得抗體藥物能夠維持一定的血藥濃度并具有較長(zhǎng)半衰期。

FcRn 與抗體Fc 區(qū)的相互作用發(fā)生在抗體的CH2和CH3亞結(jié)構(gòu)域界面，二者相互作用高度依賴(lài)于環(huán)境pH，抗體在酸性環(huán)境下（pH=5.5～6.5）以高親和力結(jié)合FcRn，但隨著pH 升高至中性（pH=7.4），抗體與FcRn結(jié)合的親和力會(huì)大幅下降。因此，被胞飲作用攝入細(xì)胞的抗體在酸性核內(nèi)體中與FcRn結(jié)合，被FcRn 轉(zhuǎn)運(yùn)回到細(xì)胞表面并在胞外中性生理pH 下與FcRn 解離，抗體被釋放并再次進(jìn)入循環(huán)，未與FcRn結(jié)合的抗體或pH 依賴(lài)程度不高的抗體會(huì)被胞飲進(jìn)溶酶體并被降解［20］。

通過(guò)蛋白質(zhì)工程的手段增強(qiáng)抗體與FcRn 在酸性pH下的結(jié)合，同時(shí)降低抗體與FcRn在中性pH下的結(jié)合，使抗體藥物與FcRn結(jié)合規(guī)律最有利于實(shí)現(xiàn)由FcRn介導(dǎo)的抗體循環(huán)再利用，延長(zhǎng)抗體藥物半衰期，成為近年來(lái)抗體藥物分子設(shè)計(jì)的熱點(diǎn)方向之一。Booth 等［21］設(shè)計(jì)了一組抗體藥物，其pH 依賴(lài)性的FcRn 結(jié)合力提升約30 倍。PK 數(shù)據(jù)顯示，此組抗體藥物在轉(zhuǎn)基因鼠體內(nèi)的半衰期延長(zhǎng)9 倍，在食蟹猴體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)3.5倍。

4.3 糖基化修飾和電荷異質(zhì)性對(duì)清除速率的影響糖基化是蛋白翻譯后修飾的重要形式，目前大部分已批準(zhǔn)上市的抗體藥物都是糖基化修飾抗體［22］。研究表明，具有糖基化修飾的抗體分子表現(xiàn)出更優(yōu)異的熱穩(wěn)定性。糖型是指抗體糖鏈上各個(gè)單糖之間的連接方式，常見(jiàn)糖型有雙觸角糖型（Di?antennary）、單觸角糖型（Monoantennary）、高甘露糖型（High mannose）、雜合糖型（Hybrid type）等（圖1），攜帶不同糖型的抗體藥物其體內(nèi)清除速率有顯著差異［23］。Falck 等［24］通過(guò)將4 種具有不同糖型的、經(jīng)過(guò)糖基工程化的mAb 注射入大鼠體內(nèi)，采用基于高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜的糖蛋白組學(xué)方法研究具有不同糖型抗體的代謝規(guī)律，結(jié)果發(fā)現(xiàn)帶有高甘露糖型和雜合糖型的抗體體內(nèi)清除率增加。其中高甘露糖型抗體比帶有常規(guī)雙觸角糖型的抗體清除率高出1.8～2.6倍；帶有雜合糖型的抗體清除率比常規(guī)抗體高4.7 倍。此外，帶有半乳糖基的單觸角糖型抗體清除率也比常規(guī)抗體略有增加（1.2～1.4倍）。

圖1 經(jīng)典的IgG型抗體結(jié)構(gòu) 圖2 由經(jīng)典IgG結(jié)構(gòu)抗體衍生得到納米抗體、雙特異性抗體、抗體藥物偶聯(lián)物的結(jié)構(gòu)示意圖

除了糖基化修飾以外，抗體藥物還會(huì)發(fā)生諸如氧化、脫酰胺、氨基酸殘基異構(gòu)化等修飾，造成其氨基酸序列異質(zhì)性，導(dǎo)致整體蛋白水平上的電荷異質(zhì)性?？贵w藥物的電荷異質(zhì)性直觀體現(xiàn)為抗體蛋白分子等電點(diǎn)（pI）的差異，因此討論電荷異質(zhì)性對(duì)清除速率的影響等同于討論抗體藥物pI 對(duì)其體內(nèi)半衰期的影響。通常情況下，氨基酸序列中含有較多堿性氨基酸的抗體具有較高的pI，而含有較多酸性氨基酸、發(fā)生脫酰胺作用或含有糖鏈中帶有唾液酸的抗體具有較低的pI［25］，各種在氨基酸水平的修飾都可能通過(guò)影響抗體的pI 進(jìn)而影響抗體的體內(nèi)清除。低pI 抗體由于其細(xì)胞攝取率低，體內(nèi)半衰期更長(zhǎng)；高pI 抗體表現(xiàn)出極高的黏附細(xì)胞表面陰離子位點(diǎn)的傾向，組織攝取增加，從循環(huán)中清除速率更快［26］。Igawa 等［27］在抗體藥物Fab 區(qū)通過(guò)定點(diǎn)突變制備出不同pI 的抗體并對(duì)其PK 特征進(jìn)行考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，皮下和靜脈內(nèi)給藥低pI 的突變體藥物，清除率更低，清除率與pI 呈正相關(guān)。Ninad、Laird［28］在皮下注射抗體藥物的PK 模型研究中發(fā)現(xiàn)，抗體的pI 可作為皮下注射后預(yù)測(cè)生物利用度和清除率的重要指標(biāo)。此外，也有研究認(rèn)為抗體藥物pI 對(duì)于清除率的影響與抗體-FcRn 之間pH 依賴(lài)型的結(jié)合力強(qiáng)度有關(guān)，但具體影響的程度與機(jī)制還需要進(jìn)一步研究與討論［29］。

4.4 與抗藥物抗體結(jié)合導(dǎo)致清除加快抗體藥物作為異源蛋白質(zhì)在一定程度上具有免疫原性，給藥后會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗藥物抗體（ADA）。ADA的存在不僅會(huì)作為中和抗體導(dǎo)致抗體藥物清除速率加快、藥效降低，還會(huì)導(dǎo)致臨床中出現(xiàn)藥物過(guò)敏等嚴(yán)重不良反應(yīng)［30］。人源化程度越高的抗體藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生ADA的傾向就越弱。然而，即便是人源化和完全人源化的抗體在應(yīng)用過(guò)程中也無(wú)法完全避免ADA的產(chǎn)生［30］。

ADA 的產(chǎn)生可能引起抗體藥物PK 特征發(fā)生改變，尤其是合并發(fā)生TMDD時(shí)，抗體藥物的表觀代謝趨勢(shì)變得更加難以解釋。由于TMDD的檢測(cè)方式繁瑣，而ADA的檢測(cè)手段較為成熟便捷，因此在臨床試驗(yàn)中若遇到PK異常的情況，最快速的排查方案就是首先測(cè)定血液中的ADA水平，再依次考慮其他潛在原因［16］。值得注意的是，許多已獲批上市的抗體藥物仍有著較高的誘導(dǎo)產(chǎn)生ADA的比例，并且不同種類(lèi)抗體藥物的ADA 發(fā)生比例也存在較大差異，約在0～75%之間［31］。Menter 等［32］在對(duì)于阿達(dá)木單抗（Adalimum?ab）生物仿制藥BI695501 的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行報(bào)道時(shí)，特別指出原研藥和生物仿制藥給藥后均在病人體內(nèi)檢出了ADA，檢出陽(yáng)性率均高達(dá)75%以上。

4.5 抗體藥物的排泄完整的抗體藥物分子由于具有較大的分子量，無(wú)法通過(guò)腎小球過(guò)濾排泄?？贵w蛋白往往經(jīng)由上述特定代謝途徑，最終在細(xì)胞溶酶體內(nèi)被多種酶剪切為小分子的氨基酸或短肽被機(jī)體吸收，重新進(jìn)入機(jī)體氨基酸循環(huán)或經(jīng)由腎臟排泄［16］。對(duì)于ADC，其釋放出的小分子細(xì)胞毒性藥物一般遵從小分子化合物的代謝及排泄規(guī)律，代謝產(chǎn)物經(jīng)由尿液或糞便排出［33］。

4.6 新型抗體藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)相關(guān)研究進(jìn)展隨著生物工程技術(shù)的不斷進(jìn)步，更多新型抗體分子被研發(fā)出來(lái)，它們展現(xiàn)出比mAb更優(yōu)的治療效果，而全新的抗體結(jié)構(gòu)也對(duì)藥理學(xué)和PK研究帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。目前，所有獲批的新一代抗體藥物均采用靜脈注射的給藥途徑，不涉及吸收問(wèn)題，對(duì)于此類(lèi)新型藥物的PK研究多集中于靶向分布行為和代謝方式［34］。

Nb 的吸收及分布規(guī)律與經(jīng)典mAb 一致，但Nb具有遠(yuǎn)小于經(jīng)典抗體的分子量，導(dǎo)致其在體內(nèi)被快速清除。尤其是分子量小于50 kDa 的Nb 可以經(jīng)由腎小球的過(guò)濾作用被直接清除。因此，大多數(shù)治療用Nb 藥物在分子設(shè)計(jì)時(shí)會(huì)將ScFv 或VHH 結(jié)構(gòu)與如Fc 片段等結(jié)構(gòu)進(jìn)行融合，通過(guò)FcRn 介導(dǎo)的再循環(huán)作用延長(zhǎng)治療性Nb 的體內(nèi)半衰期［7，35］。Roy 等［36］構(gòu)建了抗IL-6 的Nb（ALX-0061），該分子結(jié)構(gòu)中具有Fc 片段，在食蟹猴體內(nèi)的半衰期長(zhǎng)達(dá)5.0～6.6 d，顯著長(zhǎng)于不具有Fc片段的結(jié)構(gòu)。

BsAb 的PK 研究熱點(diǎn)集中于探索其腦組織分布靶向性和代謝途徑。傳統(tǒng)的mAb 難以透過(guò)血腦屏障（BBB），無(wú)法實(shí)現(xiàn)對(duì)腦部疾病的治療。BsAb 利用其多靶點(diǎn)的特性成功實(shí)現(xiàn)了抗體藥物的腦內(nèi)靶向。BsAb 的一個(gè)抗原結(jié)合臂可以與BBB 上特定受體相結(jié)合，使整個(gè)BsAb分子經(jīng)由受體介導(dǎo)的胞吞作用跨越BBB，另一個(gè)抗原結(jié)合臂再引導(dǎo)進(jìn)入腦組織內(nèi)的BsAb 靶向至特定的病變部位發(fā)揮治療作用［37］。Gadkar 等［38］建立了靶向TfR/BACE1 BsAb 的PK/藥效動(dòng)力學(xué)（PD）模型用于研究腦內(nèi)靶向分布情況與BsAb抗原親和力之間的關(guān)系，探討了影響該抗體藥物安全性與有效性的關(guān)鍵因素。

ADC可實(shí)現(xiàn)抗體藥物和小分子化療藥物的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，具有高度靶點(diǎn)選擇性及擴(kuò)大的治療窗。ADC不僅比單獨(dú)使用小分子化療藥物更長(zhǎng)效，還具有靶向、低毒的特點(diǎn)。ADC偶聯(lián)了小分子藥物，常表現(xiàn)出相對(duì)于mAb更高的免疫原性，其誘導(dǎo)產(chǎn)生ADA加快體內(nèi)清除的概率更高，PK 特征復(fù)雜［39］。ADC 與靶細(xì)胞表面抗原結(jié)合后被內(nèi)化入細(xì)胞，在靶細(xì)胞內(nèi)降解釋放細(xì)胞毒性小分子藥物從而殺傷靶細(xì)胞，這一過(guò)程中ADC的抗體部分在溶酶體內(nèi)被降解，釋放出的小分子化合物經(jīng)由藥物代謝酶介導(dǎo)的途徑被降解排出［40］。ADC藥物中小分子化療藥物在非靶組織釋放所導(dǎo)致的毒性副作用一直是制約這一技術(shù)發(fā)展的瓶頸。因此，根據(jù)ADC的PK特點(diǎn)，研發(fā)設(shè)計(jì)安全長(zhǎng)效的藥物是未來(lái)的發(fā)展方向。Nagai等［41］優(yōu)化了ADC中抗體與小分子化療藥物間的連接方式，將肽鏈作為化學(xué)接頭，制備了連接有拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（DXd）的靶向HER2的ADC藥物DS-8201a。臨床前PK研究中發(fā)現(xiàn)，靜脈給藥后循環(huán)系統(tǒng)中DS-8201a 以完整分子的形式存在，DXd在靶組織內(nèi)被特異釋放且清除率高，成功實(shí)現(xiàn)了降低非靶組織內(nèi)DXd暴露量的目的，使DS-8201a藥物具有更好的安全性和有效性。

5 小結(jié)

抗體藥物作為異質(zhì)性較高的生物大分子，具有與小分子化學(xué)藥物截然不同的PK 特點(diǎn)，尤其體現(xiàn)在代謝方式上，包括TMDD 效應(yīng)、FcRn 介導(dǎo)的循環(huán)再利用、糖基化修飾和電荷異質(zhì)性對(duì)清除速率的影響以及與ADA 結(jié)合導(dǎo)致清除加快等。在以上多重因素的共同作用下，抗體藥物的體內(nèi)代謝過(guò)程十分復(fù)雜。同時(shí)，隨著制藥領(lǐng)域推陳出新，如Nb、BsAb、ADC 等新型抗體藥物開(kāi)始逐漸進(jìn)入研發(fā)與臨床，對(duì)多種不同結(jié)構(gòu)抗體藥物PK 行為的研究就顯得尤其重要。雖然現(xiàn)有的研究取得了一定成果，但迄今為止仍停留于對(duì)特定抗體藥物PK 數(shù)據(jù)的報(bào)道，卻缺少對(duì)現(xiàn)象形成機(jī)制的深入探討。未來(lái)勢(shì)必需要系統(tǒng)研究各種抗體藥物PK 行為的內(nèi)在機(jī)制，從而進(jìn)一步理解不同結(jié)構(gòu)抗體藥物的體內(nèi)作用機(jī)理，指導(dǎo)開(kāi)發(fā)更加安全、有效的新一代抗體藥物。