韓近超，孟晨，解強(qiáng)

(1.北京王府中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 102209；2.石家莊平安醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 石家莊 050025)

重癥顱腦損傷(sTBI)具有病情危急、惡化迅速的特點(diǎn)，死亡率可超過50%[1]。臨床證據(jù)[2]顯示，早期開展控制性低溫治療，在降低顱內(nèi)壓、減少患者顱內(nèi)出血、緩解腦水腫癥狀、提高生存率、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)等方面能夠發(fā)揮積極作用。然而，目前學(xué)術(shù)界對于sTBI治療的指征、方式、時程、時間窗等方面的爭議頗多，相關(guān)研究結(jié)果也存在較大的分歧[3]。血管內(nèi)亞低溫治療是常規(guī)且效果可靠的治療方案，治療中的并發(fā)癥是影響療效、依從性乃至預(yù)后的主要因素[4]。近年來，研究者提出在應(yīng)用血管內(nèi)亞低溫治療的同時聯(lián)合采用物理治療方案，以達(dá)到減少治療并發(fā)癥，改善患者預(yù)后的目的，取得了一定進(jìn)展[5]。針灸電刺激是中醫(yī)康復(fù)科針對顱腦疾病所致神經(jīng)功能損害患者的常用治療方法，具有可靠的療效和較好的安全性，但在sTBI急性期應(yīng)用較少，特別是與血管內(nèi)亞低溫治療聯(lián)合應(yīng)用的案例不多。本研究旨在探討針灸電刺激聯(lián)合血管內(nèi)亞低溫治療對重癥顱腦外傷(sTBI)患者血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、髓鞘堿性蛋白(MBP)、胰島素樣生長因子-Ⅱ(IGF-Ⅱ)等腦組織損害標(biāo)志物水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月至2021年10月北京王府中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的87例sTBI患者為研究對象，根據(jù)治療方法不同分為研究組(n=45)和對照組(n=42)。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言》中的人體對象醫(yī)學(xué)研究的倫理原則，患者及家屬知情同意，兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)sTBI的診斷依據(jù)美國神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會(AANS)和神經(jīng)外科醫(yī)師大會(CNS)制訂的《美國重癥顱腦損傷診治指南(第四版)》[6]；(2)患者年齡>18歲；(3)受傷至入院時間均<6 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并癌癥、除sTBI外其它內(nèi)外科急重癥、心腦卒中、肝腎功能不全、免疫缺陷病、凝血功能障礙、嚴(yán)重低血壓(收縮壓低于90 mmHg)、體溫低于35 ℃的患者；(2)腦結(jié)構(gòu)發(fā)育畸形、既往有sTBI史、開顱手術(shù)史的患者；(3)合并其它重要臟器損傷的患者；(4)對本研究應(yīng)用治療方法具有應(yīng)用禁忌的患者；(5)妊娠期或哺乳期患者；(6)入院7 d內(nèi)死亡、放棄治療出院、轉(zhuǎn)院治療者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者入院后均依據(jù)《美國重癥顱腦損傷診治指南(第四版)》[6]給予常規(guī)治療，主要方法為患者入院后給予生命體征、意識、顱內(nèi)壓、瞳孔變化等監(jiān)測，給予神經(jīng)保護(hù)藥物、甘露醇等進(jìn)行對癥治療，視血壓、血氧情況給予氣管插管機(jī)械通氣和循環(huán)復(fù)蘇，如果保守治療無法改善顱內(nèi)壓時酌情給予手術(shù)治療，術(shù)后及保守治療者行腦室外引流。對照組于傷后12 h內(nèi)給予血管內(nèi)亞低溫治療，具體方法為：經(jīng)右股靜脈穿刺向下腔靜脈置入8.5 F熱交換導(dǎo)管(美國COOK公司)，連接冷凝導(dǎo)管，將測溫管探頭連接至溫度傳感線，開啟血管內(nèi)溫度控制系統(tǒng)(美國ZOLL Circulation公司)，設(shè)定目標(biāo)溫度為32～35 ℃，持續(xù)治療7 d后復(fù)溫，直至體溫恢復(fù)至36.5 ℃。在治療期間，當(dāng)患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)表現(xiàn)時，給予口服丁螺環(huán)酮、靜脈滴注哌替啶，酌情給予恒溫毯保溫。研究組患者于開始亞低溫治療同時加用針灸電刺激治療，具體方法為：取水溝、百會、內(nèi)關(guān)、三陰交、合谷、涌泉為腧穴，以95%酒精進(jìn)行局部消毒后，采用0.3 mm直徑不銹鋼毫連接SDZ-Ⅱ型電針治療儀(蘇州醫(yī)療用品廠有限公司)進(jìn)行針灸電刺激，電針治療儀采用連續(xù)波模式，設(shè)定電脈沖頻率為3～5 Hz，逐漸加大脈沖強(qiáng)度，當(dāng)局部肌肉出現(xiàn)微抖動時設(shè)為固定強(qiáng)度，其中，水溝用雀啄手法，直至患者流淚或出現(xiàn)躲避反應(yīng)；百會采用平刺法；內(nèi)關(guān)采用直刺法；三陰交采用斜刺法，直到肢體抽動；合谷、涌泉采用直刺法，直至患者出現(xiàn)躲避反應(yīng)；三陰交采用補(bǔ)法；其余穴位采用瀉法，每次留針30 min，1次/d。兩組療程均為7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)療效指標(biāo)：監(jiān)測評價在開始低溫治療即刻、72 h時及7 d時的顱內(nèi)壓、格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分；(2)寒戰(zhàn)情況及抗寒戰(zhàn)藥物應(yīng)用劑量：采用床邊寒戰(zhàn)評估量表(BSAS)評分評價，當(dāng)BSAS分級≥1級時視為發(fā)生寒戰(zhàn)，計算寒戰(zhàn)發(fā)生率及低溫治療期間平均每日應(yīng)用丁螺環(huán)酮、哌替啶的劑量；(3)血清NSE、MBP、IGF-Ⅱ水平：于開始低溫治療即刻、72 h時、低溫治療7 d時采集空腹外周靜脈血樣本，常規(guī)下待血樣凝固后離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法檢測血清NSE、MBP、IGF-Ⅱ水平，ELISA試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司，檢測儀器為FC熱電光度計式酶標(biāo)板讀數(shù)儀[賽默飛世爾科技(中國)有限公司]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效指標(biāo)比較

兩組患者在開始低溫治療即刻顱內(nèi)壓、GCS評分、NIHSS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在低溫治療72 h及7 d時，兩組患者顱內(nèi)壓、NIHSS評分均逐漸降低(P<0.05)，GCS評分均逐漸升高(P<0.05)，且72 h及7 d時，研究組患者顱內(nèi)壓、NIHSS評分低于對照組(P<0.05)，GCS評分高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療指數(shù)比較分)

2.2 兩組患者寒戰(zhàn)情況及抗寒戰(zhàn)藥物應(yīng)用劑量比較

在低溫治療期間，研究組患者BSAS分級分布、寒戰(zhàn)發(fā)生率及平均每日應(yīng)用丁螺環(huán)酮、哌替啶等抗寒戰(zhàn)藥物的劑量低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3及表4。

表3 兩組患者BSAS分級及寒戰(zhàn)發(fā)生率比較[n(%)]

表4 兩組患者抗寒戰(zhàn)藥物應(yīng)用劑量的對比

2.3 兩組患者血清NSE、MBP、IGF-Ⅱ水平比較

在開始低溫治療即刻，兩組患者血清NSE、MBP、IGF-Ⅱ水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在低溫治療72 h及7 d時，兩組患者血清NSE、MBP水平均逐漸降低(P<0.05)，且研究組低于對照組(P<0.05)；IGF-Ⅱ水平均逐漸升高(P<0.05)，且研究組高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者血清NSE、MBP、IGF-Ⅱ水平比較

3 討論

在sTBI傷后，受損的腦組織神經(jīng)元細(xì)胞并不會立即死亡，但損害所致的腦組織病理損害會導(dǎo)致腦損傷進(jìn)行性加重，最終引起神經(jīng)元凋亡[7]。此損害往往在傷后難以修復(fù)，故在傷后急性期對于患者必須采取及時有限的腦保護(hù)措施，其中，維持機(jī)體循環(huán)代謝的穩(wěn)定，對腦溫進(jìn)行有效控制是核心環(huán)節(jié)[8]。在20世紀(jì)70年代以后，體溫低于28 ℃的深低溫療法因治療并發(fā)癥嚴(yán)重而在sTBI極少應(yīng)用，研究者發(fā)現(xiàn)體溫在32～35 ℃的亞低溫治療也可達(dá)到減輕腦損傷的治療作用，其臨床應(yīng)用日益頻率增加。本研究結(jié)果顯示，在急性期針對sTBI采用血管內(nèi)亞低溫治療，能夠有效降低顱內(nèi)壓，改善患者的意識狀態(tài)和神經(jīng)功能，并可有效降低傷后的腦損害程度，有利于提升療效、改善預(yù)后。近年來，關(guān)于sTBI相關(guān)亞低溫治療的研究較多，通過對于現(xiàn)有研究進(jìn)行系統(tǒng)評價，循證醫(yī)學(xué)研究[9]結(jié)果顯示，在成人sTBI治療中采用低溫干預(yù)對于降低病死率、改善預(yù)后具有積極的意義，但目前的相關(guān)研究數(shù)量和質(zhì)量有限，仍缺乏高質(zhì)量研究予以證實(shí)。而且其它研究者[10]也提出，可能只有特定年齡、意識狀態(tài)、病程的sTBI患者能夠通過亞低溫治療獲得臨床收益。本研究結(jié)果通過對療效指標(biāo)和腦損害標(biāo)志物進(jìn)行評價，肯定了急性期血管內(nèi)亞低溫治療的治療價值，但該治療可導(dǎo)致sTBI患者較高的寒戰(zhàn)發(fā)生率，需要應(yīng)用抗寒戰(zhàn)藥物進(jìn)行對癥治療。目前臨床上已出現(xiàn)了將亞低溫療法用于sTBI、缺血缺氧性腦病、缺血性腦卒中等案例，但全身亞低溫治療實(shí)施過程中常常伴隨著寒戰(zhàn)、肺部感染、凝血功能障礙、心律失常等并發(fā)癥[11]，成為影響治療效果和安全性的重要因素之一。因此，在應(yīng)用亞低溫治療的同時，采取綜合性的輔助治療方法，達(dá)到降低并發(fā)癥、提高療效的效果，仍然是一項(xiàng)重要的臨床課題。

通過分析本研究結(jié)果可見，在sTBI血管內(nèi)亞低溫治療中聯(lián)合應(yīng)用針灸電刺激治療，能夠達(dá)到提升療效，緩解治療中寒戰(zhàn)程度，降低腦損害標(biāo)志物的效果，提示了針灸電刺激對于sTBI血管內(nèi)亞低溫治療具有較好的輔助作用。在神經(jīng)科疾病的治療中，針灸的應(yīng)用具有悠久的歷史，針對sTBI的針灸治療方法包括了針刺、耳穴、放血、灸法等多個方面，其作用機(jī)制包括了改善腦循環(huán)和甲狀腺功能、增加腦血流、降低腦代謝、改變神經(jīng)遞質(zhì)和細(xì)胞因子表達(dá)水平、抑制炎癥反應(yīng)和自由基反應(yīng)、保護(hù)血腦屏障、延緩并減輕腦水腫形成等[12]。近年來的臨床證據(jù)[13-14]證實(shí)，在sTBI的輔助治療中，針灸具有減輕神經(jīng)功能損傷、改善認(rèn)知功能及運(yùn)動功能、促進(jìn)植物狀態(tài)患者意識恢復(fù)、改善凝血功能、緩解氧化應(yīng)激、降低內(nèi)皮素和一氧化氮表達(dá)等作用。在本研究應(yīng)用的針灸方案中聯(lián)合采用了電刺激方法，相關(guān)研究[15]已證實(shí)，TBI的康復(fù)過程中采用電針治療具有促進(jìn)肢體功能恢復(fù)和蘇醒、降低致殘率、提高生活質(zhì)量、改善患者預(yù)后等作用，其主要機(jī)制包括改善血流動力學(xué)狀態(tài)和創(chuàng)傷后神經(jīng)可塑性、 調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)元興奮性，上調(diào)前額葉皮質(zhì)5-羥色胺2A受體、去甲腎上腺素α1受體、ROrexins受體表達(dá)及下調(diào)γ-氨基丁酸b受體表達(dá)。目前，臨床上一般需要在辯證基礎(chǔ)上采用個性化的針灸治療方案，故缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的治療指南和客觀化的療效評價指標(biāo)。本研究選取了NSE、MBP、IGF-Ⅱ作為腦組織損害評價指標(biāo)，其中，NSE是臨床常用的敏感性腦損害標(biāo)志物，sTBI患者的血清NSE水平會在傷后顯著升高，生存患者的血清NSE水平會在治療后會逐漸下降，而死亡者則會持續(xù)升高，在接受亞低溫治療后，其血清NSE水平會隨著腦溫、顱內(nèi)壓、腦水腫程度而發(fā)生變化[16]。MBP是脊椎動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)合成的強(qiáng)堿性膜蛋白，在髓鞘形成和腦分化發(fā)育過程中扮演著重要的角色，當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、血腦屏障破壞時，外周血中MBP水平出現(xiàn)顯著上升。在sTBI傷后12 h，患者血清MBP水平開始明顯升高，傷后約24 h達(dá)到峰值，其后開始逐漸下降，傷后1周時的水平仍較高，特別是傷情較重患者血清MBP水平下降較慢，其水平與患者GCS評分和預(yù)后密切相關(guān)，相對于常規(guī)治療，接受亞低溫治療患者的血清MBP水平下降更加明顯[17]。故血清NSE、MBP水平均可敏感性反映sTBI急性期的病情進(jìn)展和不良預(yù)后風(fēng)險。IGF-Ⅱ是一種具有多種生物學(xué)功能的重要生長因子，相關(guān)研究[18]結(jié)果顯示，在sTBI傷后1周內(nèi)均可觀察到患者血清IGF-Ⅱ水平的降低，特別是合并骨折、病情較重、預(yù)后較差患者的血清IGF-Ⅱ水平下降更加明顯，這提示了IGF-Ⅱ可能在sTBI后創(chuàng)傷組織修改過程中具有重要的作用，因此，血清IGF-Ⅱ水平的下降程度可反映sTBI后的病情轉(zhuǎn)歸情況。

綜上所述，在sTBI早期的血管內(nèi)亞低溫治療過程中，聯(lián)合應(yīng)用針灸電刺激治療，能夠提高治療效果，緩解治療中的寒戰(zhàn)程度，降低血清腦損傷標(biāo)志物水平，具有一定的輔助治療作用。