季春梅，周建成

(南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院藥學部，南京 210029)

替格瑞洛是一種新型P2Y12受體拮抗劑，于2010年在歐洲率先上市，隨后于2011年7月在美國上市，2012年11月正式在我國上市，進入我國市場[1]。與臨床廣泛應用的同類P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷相比，替格瑞洛為非前體藥物，其不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響，能夠快速抑制腺苷二磷酸(ADP)介導的血小板聚集[2-3]。目前，替格瑞洛已被多部國內外指南推薦為急性冠脈綜合征的一線用藥[4-5]。該藥的臨床應用日漸廣泛，但其上市時間還比較短，安全資料缺乏，因此，關注其相關不良反應顯得尤為重要。替格瑞洛的藥品說明書中列舉了臨床研究中出現(xiàn)的不良反應，但藥品在真實世界的不良反應分布及發(fā)生率情況仍需進一步研究。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)不良事件報告系統(tǒng)(FAERS)為一個自發(fā)報告系統(tǒng)，含有FDA收集的所有藥品相關不良事件信息，能在一定程度上反映藥品安全性，為監(jiān)測藥品不良反應的重要數(shù)據(jù)來源[6-7]。本研究借助FAERS數(shù)據(jù)庫，分析替格瑞洛的藥品不良事件信號，對替格瑞洛的安全性進行評價，以期為臨床安全使用替格瑞洛提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究數(shù)據(jù)來源于FAERS數(shù)據(jù)庫(https://www.fda.gov/)中的相關不良事件報告。鑒于替格瑞洛于2011年正式被美國FDA批準上市，本研究提取了2011年第1季度至2021年第2季度(2011年1月至2021年6月)關于替格瑞洛不良事件報告的ASCII數(shù)據(jù)進行分析。ASCII數(shù)據(jù)主要包含7個文件：個人信息記錄(DEMO)、不良事件記錄(REAC)、藥物使用記錄(DRUG)、治療結果記錄(OUTC)、報告來源(RPSR)、治療時間(THER)和診斷(INDI)。本研究選用其中的DEMO、REAC、DRUG和RPSR數(shù)據(jù)進行后續(xù)研究。以“Ticagrelor”及“Brilinta”為關鍵詞進行檢索，共收集到87 871例報告，從中篩選出以替格瑞洛為首要懷疑的記錄，最終納入34 611條記錄。

1.2 數(shù)據(jù)挖掘

目前，藥品不良事件信號檢測常用方法為比例失衡法，主要包括報告比值比法(reportingodds ratio，ROR)、比例報告比值比法(proportional ADR reporting ratio，PRR)、貝葉斯可信傳播神經網(wǎng)絡法和英國藥品和保健產品管理局的綜合標準法等[8-9]。本研究在比例失衡法四格表的基礎上(見表1)，采用ROR和PRR 2種檢測指標[10-11]。兩者計算公式如下：

表1 比例失衡法四格表Tab 1 Two-by-two contingency table

公式(1)

公式(2)

運用ROR及PRR計算目標藥品不良事件與數(shù)據(jù)庫中其他藥物對應的藥品不良事件發(fā)生頻率，若目標藥品不良事件發(fā)生頻次和信號強度大于閾值，則提示生成1個信號。一般當數(shù)據(jù)滿足以下標準則提示生成1個信號，即藥品與不良事件之間存在潛在關聯(lián)。具體檢測標準為：ROR法中，報告數(shù)(a)≥3，且ROR值的95%CI下限>1；PRR法中，報告數(shù)(a)≥3，PRR值>2，χ2≥4。

1.3 國際醫(yī)學用語詞典(MedDRA)標準化

FAERS數(shù)據(jù)庫為自發(fā)呈報系統(tǒng)，因此其關于不良事件的描述缺乏統(tǒng)一的標準。本研究選用國際人用藥品注冊技術協(xié)調會(ICH)的MedDRA對報告中的不良事件名稱按照系統(tǒng)、器官分類(system organ class，SOC)和首選術語(preferred terms，PT)進行規(guī)范性編碼，使不良事件術語統(tǒng)一標準化[12]。

2 結果

2.1 替格瑞洛相關不良事件報告病例的基本特征

數(shù)據(jù)處理結果顯示，2011年1月至2021年6月美國FAERS數(shù)據(jù)庫中報告不良事件共42 381 679例，其中以替格瑞洛為首要懷疑藥品的記錄有34 611條，共篩選出10 881例患者，其中男性患者6 241例(占57.36%)，女性患者3 986例(占36.63%)，654例患者性別未知；患者年齡集中于≥18歲，其中>65歲的患者有2 986例(占27.44%)，18～65歲的患者有2 458例(占22.59%)，但49.87%的患者年齡信息缺失；美國報告的不良事件例數(shù)最多，共7 288例(占66.98%)，見表2。

表2 2011年1月至2021年6月美國FAERS數(shù)據(jù)庫中替格瑞洛相關不良事件報告的基本信息Tab 2 Basic information on ticagrelor-related adverse event reports in the FAERS database from Jan. 2011 to Jun. 2021

2.2 替格瑞洛相關不良事件的信號檢測情況

采用ROR及PRR法，對替格瑞洛為首要懷疑的PT逐一進行信號檢測，剔除如超說明書用藥、產品問題、產品漏用、使用問題以及器械相關并發(fā)癥等與藥物不相關的不良事件。最終共檢測到與替格瑞洛相關的藥品不良事件信號317個，涉及13 930例次不良事件報告，基于SOC對上述陽性信號分類，共涉及20個SOC。其中，信號數(shù)排序居前5位的SOC為心臟器官疾病，胃腸道疾病，血管與淋巴類疾病，各類檢查，呼吸系統(tǒng)、胸及縱膈疾病。另外，累計不良事件報告例次數(shù)較多的為心臟器官疾病，呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病，全身性疾病及給藥部位各種反應，血管與淋巴類疾病，各類檢查等，見表3。

表3 替格瑞洛不良事件信號檢測結果為陽性的SOCTab 3 SOC with positive adverse event signal for ticagrelor

基于PT的替格瑞洛相關不良事件報告例次數(shù)及信號強度排序居前20位的信號見表4。結果顯示，替格瑞洛相關不良事件分布較多的為呼吸困難、挫傷和出血等；其中，感覺異常、血壓升高、記憶受損、心房顫動、糖尿病、聽覺減退和應激等為藥品說明書中未提及的新信號。信號強度排序靠前的主要信號為血小板功能檢查異常、室性停博和室性心律等；藥品說明書中未提及的新信號主要有室性心律、胃腸血管發(fā)育異常、窒息感和血膽固醇降低。

表4 替格瑞洛相關不良事件報告例次數(shù)及信號強度排序居前20位的信號Tab 4 Top 20 signals ranked by frequency and signal intensity of ticagrelor-related adverse events

3 討論

3.1 藥品說明書中已收錄的不良事件信號

相關研究結果提示，替格瑞洛常見的不良反應主要涉及呼吸系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)和神經系統(tǒng)等，其中最常見的不良反應為呼吸困難和出血[13-14]。本研究對不良事件頻次排序居前20位的信號進行分析，發(fā)現(xiàn)藥品說明書中提到的常見不良反應大部分包含在所列的信號之內，分析結果與藥品說明書較為一致。這些不良反應大多比較輕微，停藥或加以干預即可控制。替格瑞洛相關的呼吸困難最為常見，多為一過性，絕大多數(shù)患者無需停藥。但仍有少部分患者會出現(xiàn)重度呼吸困難，此時需要停藥并給于相關支持治療[1,15]。替格瑞洛導致呼吸困難的機制尚不明確，可能與其抑制細胞再攝取腺苷，使腺苷堆積，抑制神經元細胞的P2Y12受體導致環(huán)腺苷酸堆積或使迷走神經肺C纖維高度敏感有關[16-17]。

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，藥品說明書中提示的痛風、高尿酸血癥和血肌酐升高等在臨床研究中常見的不良反應，真實世界中報告例次數(shù)較少，且未檢測到信號。這可能與實際臨床應用過程中，未及時監(jiān)測尿酸、肌酐等指標有關，提示臨床用藥過程中需注意加強對相關指標的監(jiān)測，以便能及時發(fā)現(xiàn)并干預不良反應。

3.2 新的不良事件信號

對ROR、PRR信號頻次和強度分別排序居前20位的不良事件信號進行分析，共發(fā)現(xiàn)了11個未在藥品說明書中出現(xiàn)的不良反應信號：感覺異常、血壓升高、記憶受損、心房顫動、糖尿病、聽覺減退、應激、室性心律、胃腸血管發(fā)育異常、窒息感和血膽固醇降低。其中，血壓升高、心房顫動、糖尿病、血膽固醇降低和室性心律等可通過定期完善相關檢查及時發(fā)現(xiàn)；感覺異常、記憶受損、聽覺減退和應激等與患者主觀感覺密切相關，臨床用藥時應叮囑患者注意觀察，如出現(xiàn)類似情況，及時復診評估；窒息感可能與呼吸困難存在相關性，臨床用藥時需要加以關注；其他新的不良事件信號需要重點關注。

3.3 嚴重的不良事件信號

藥品說明書提示替格瑞洛偶見顱內出血，但本研究發(fā)現(xiàn)替格瑞洛導致顱內出血的例次數(shù)在神經系統(tǒng)中居首位，居替格瑞洛相關不良事件報告例數(shù)排序前20位。研究結果顯示，與其他常規(guī)抗血小板藥(阿司匹林、氯吡格雷)相比，使用替格瑞洛治療的患者顱內出血風險顯著增加[18-19]。近期一項納入15個隨機對照試驗研究的Meta分析結果顯示，對于所有冠心病患者，與阿司匹林、氯吡格雷治療相比，基于替格瑞洛的抗栓方案的大出血風險顯著增加了40%，顱內出血風險顯著增加了45%[20]。提示臨床應用替格瑞洛時，需評估患者顱內出血的風險。

2016年9月，替格瑞洛的藥品說明書新增警告：本藥可導致心室停博，上市后有緩慢性心律失常(包括房室傳導阻滯)的報道。2020年，加拿大衛(wèi)生部評估認為，替格瑞洛與心動過緩(二度、三度房室傳導阻滯)的風險之間存在關聯(lián)性。本研究中發(fā)現(xiàn)，ROR信號強度排序居前20位的不良事件中，心律失常相關不良事件占據(jù)5位，提示替格瑞洛在實際臨床應用中易發(fā)生心律失常相關不良反應。對于基礎心率慢、合用β受體阻斷劑及其他影響房室傳導藥物的患者，需要注意監(jiān)測心電圖變化。2020年，替格瑞洛的藥品說明書在不良反應中新增了中樞性睡眠呼吸暫停(潮式呼吸)。本研究中發(fā)現(xiàn)，中樞性睡眠呼吸暫停(潮式呼吸)與替格瑞洛的相關性較大(ROR=32.79，95%CI=12.13～88.58)。因此，臨床用藥時需要注意這一少見但嚴重的不良反應。

3.4 本研究的局限性

本研究存在一些局限性：(1)FAERS是一個自發(fā)呈報系統(tǒng)，其收集的不良事件包含所有上市后與藥品使用有關聯(lián)的不良事件，包括由于患者自身疾病導致的不良事件，這對分析結果會造成一定的影響。本研究中發(fā)現(xiàn)，按照SOC分類，心臟器官疾病報告例次數(shù)居首位，其中以急性冠脈綜合征、心絞痛、冠狀動脈閉塞和胸痛報告例次數(shù)較多，上述不良事件多數(shù)可能為患者自身疾病導致，而非藥物的不良反應。因此，為了提高研究的準確性，進行信號分析時未將冠狀動脈疾病相關的信號納入。(2)本研究中，替格瑞洛相關不良事件的主要上報國家為美國(占66.98%)，來自我國的報告例數(shù)僅占2.89%，不同人群中可能存在種族差異。(3)通過ROR和PRR方法檢測出來的不良事件信號，只具有統(tǒng)計學上的意義，其與藥品的因果關系還需進一步研究確認。

綜上所述，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘與分析，探討了替格瑞洛在真實世界應用的相關不良事件。臨床使用替格瑞洛時，除了需要關注呼吸困難、出血和挫傷等常見不良反應外，還建議定期監(jiān)測血肌酐、尿酸等新的信號指標。另一方面，要警惕能造成嚴重后果的不良事件，如顱內出血、心動過緩和潮式呼吸等，確保臨床用藥安全。