倪 倩，羅太敏，那一凡，李 婷，譚 玲

(北京醫(yī)院藥學(xué)部，國家老年醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京市藥物臨床風(fēng)險與個體化應(yīng)用評價重點(diǎn)實驗室(北京醫(yī)院)，北京 100730)

發(fā)熱性中性粒細(xì)胞缺乏癥(febrile neutropenia，F(xiàn)N)一般指由骨髓抑制性的化療引起伴隨發(fā)熱的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的不良反應(yīng)。腫瘤化療患者的FN發(fā)生率為25%～40%[1]。據(jù)報道，F(xiàn)N會引起腫瘤患者死亡率升高，導(dǎo)致其他疾病患病率升高，可能引起住院時間延長[2]。由于FN患者可能需要住院注射抗菌藥物，同時間接醫(yī)療成本，包括務(wù)工費(fèi)、產(chǎn)生的交通費(fèi)、護(hù)理費(fèi)以及住院費(fèi)用都會增加[3]。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)為重組人粒細(xì)胞刺激因子(rhG-CSF)的長效劑型，是在rhG-CSF的氨基酸序列末端共價結(jié)合聚乙二醇(PEG)而形成的。由于PEG-rhG-CSF的半衰期明顯延長，藥物的生物穩(wěn)定性增強(qiáng)，不易被酶解，其免疫原性和抗原性降低，在臨床有很好的應(yīng)用前景[4]。目前，已有研究對PEG-rhG-CSF的臨床效果或經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行了分析，但尚未有研究對其有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性等進(jìn)行全面的評估。本研究采用快速衛(wèi)生技術(shù)評估(health technology assessment，HTA)方法，對PEG-rhG-CSF預(yù)防化療所致FN的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性開展進(jìn)一步的評估，為衛(wèi)生決策者及臨床實踐提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為已公開發(fā)表的HTA報告、系統(tǒng)評價或Meta分析以及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。研究對象為腫瘤化療患者，性別、年齡、腫瘤類型和發(fā)病時間不限。干預(yù)措施為使用PEG-rhG-CSF，劑量和療程不限。對照措施為安慰劑、其他陽性對照藥干預(yù)。結(jié)局指標(biāo)中，主要有效性指標(biāo)包括不同周期FN發(fā)生率和FN恢復(fù)時間，次要有效性指標(biāo)包括不同周期Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率和持續(xù)時間、Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率、中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)恢復(fù)時間；安全性指標(biāo)包括骨痛和骨骼肌痛的發(fā)生率；經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)包括增量成本-效果比。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)報道的文獻(xiàn)；研究類型不符的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)缺乏或無法獲取足夠信息的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed、Embase和the Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫，以及中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括“聚乙二醇重組人粒細(xì)胞刺激因子”“新瑞白”和“津優(yōu)力”；英文檢索詞包括“pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor”“pegfilgrastim”和“PEG-rhG-CSF”；進(jìn)行主題詞和自由詞檢索，并手工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)。同時，在線檢索國內(nèi)外HTA機(jī)構(gòu)官方網(wǎng)站，包括國際技術(shù)評估協(xié)會(ISTAHC)(http://www.istahc.org)、國際衛(wèi)生技術(shù)評估網(wǎng)絡(luò)(INAHTA)(http://www.inahta.org)、美國衛(wèi)生保健與質(zhì)量研究局(AHRQ)(http://www.ahrq.gov)、加拿大藥物衛(wèi)生技術(shù)局(CADTH)(http://www.cadth.ca)、澳大利亞健康和福利研究院(AIHW)(http://www.aihw.gov.au)和英國國家卓遠(yuǎn)研究所(NICE)(http://www.nice.org.uk)等。檢索時間為建庫至2021年2月28日。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價

由2名評價者獨(dú)立根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并提取數(shù)據(jù)。如遇不同意見，咨詢第3名評價者解決。按照設(shè)計的數(shù)據(jù)提取表，分別對納入研究進(jìn)行數(shù)據(jù)和信息提取，內(nèi)容包括研究的基本特征，如研究人群、樣本量、干預(yù)措施、對照措施和結(jié)局指標(biāo)。對于經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，還應(yīng)提取研究方法和研究視角等信息。采用“A measurement tool to assess systematic reviews”(AMSTAR)量表[5]和“Consolidated health economic evaluation reporting standards”(CHEERS)量表[6]對納入的Meta分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究分別進(jìn)行質(zhì)量評價。

1.4 證據(jù)合成

對于納入的HTA報告、Meta分析和經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，根據(jù)納入研究的數(shù)據(jù)特征(患者信息、樣本量、治療措施及結(jié)局指標(biāo)等)進(jìn)行梳理和比較，綜合考慮樣本量、研究數(shù)量等因素，得出結(jié)果并進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索數(shù)據(jù)庫共獲得文獻(xiàn)490篇(PubMed 23篇，Embase 44篇，the Cochrane Library 82篇，中國知網(wǎng)138篇，萬方數(shù)據(jù)庫164篇，維普數(shù)據(jù)庫39篇)；去重后獲得文獻(xiàn)143篇；閱讀標(biāo)題和摘要，初篩后得到文獻(xiàn)44篇；進(jìn)一步閱讀全文復(fù)篩，最終納入Meta分析5篇、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究5篇，見圖1。納入的文獻(xiàn)總體質(zhì)量較好。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Literature screening flow chart

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的5篇Meta分析[7-11]和5篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[12-16]的基本特征見表1—2。

表1 納入的5篇Meta分析的基本特征Tab 1 General characteristics of 5 Meta-analyses

表2 納入的5篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征Tab 2 General characteristics of five pharmacoeconomic assessments

2.3 PEG-rhG-CSF預(yù)防化療所致FN的有效性

5篇Meta分析[7-11]納入的均為隨機(jī)對照試驗研究，涉及患者9 562例，包括實體瘤、淋巴瘤及其他腫瘤化療患者。

2.3.1 第1周期FN發(fā)生率：(1)1篇Meta分析[10]納入647例腫瘤患者，結(jié)果顯示，PEG-rhG-CSF組患者FN發(fā)生率低于rhG-CSF組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(2)3篇Meta分析[7-8,11]共納入3 758例腫瘤患者，結(jié)果顯示，PEG-rhG-CSF組患者FN發(fā)生率低于rhG-CSF組，但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。(3)1篇Meta分析[10]納入2 060例腫瘤患者，結(jié)果顯示，PEG-rhG-CSF組患者FN發(fā)生率低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(4)Wang等[10]的另一項亞組分析納入306例腫瘤患者，結(jié)果顯示，PEG-rhG-CSF組患者FN發(fā)生率低于lipegfilgrastim(另一種長效rhG-CSF)組，但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.2 多個化療周期FN發(fā)生率：(1)2篇Meta分析[9,11]共納入1 223例腫瘤患者，結(jié)果顯示，PEG-rhG-CSF組患者總FN發(fā)生率低于rhG-CSF組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(2)2篇Meta分析[7-8]共納入3 266例腫瘤患者，結(jié)果顯示，PEG-rhG-CSF組、rhG-CSF組患者的化療多周期后FN發(fā)生率均較低，兩組的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。(3)1篇Meta分析[9]納入2 060例腫瘤患者，對照組為沒有使用rhG-CSF一線預(yù)防，可能使用PEG-rhG-CSF二線治療，PEG-rhG-CSF組患者FN發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3.3 FN恢復(fù)時間：1篇Meta分析[8]納入2 517例腫瘤患者，結(jié)果顯示，PEG-rhG-CSF組患者FN恢復(fù)時間短于rhG-CSF組，但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.4 Ⅲ/Ⅳ或Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生情況(第1、2、3、4周期)：(1)1篇Meta分析[8]納入2 517例腫瘤患者，結(jié)果顯示，第2周期，PEG-rhG-CSF組與rhG-CSF組患者Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率均較低，兩組的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；第1、3和4周期，PEG-rhG-CSF組與rhG-CSF組患者Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率均較低，兩組的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。(2)2篇Meta分析[7,11]共納入1 366例腫瘤患者，結(jié)果顯示，PEG-rhG-CSF組與rhG-CSF組患者Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率(第1、2、3、4周期)均較低，兩組的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。(3)2篇Meta分析[7-8]共納入3 266例腫瘤患者，結(jié)果顯示，PEG-rhG-CSF組患者Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時間(第1、2、3、4周期)短于rhG-CSF相，但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。(4)1篇Meta分析[11]納入617例腫瘤患者，結(jié)果顯示，PEG-rhG-CSF組患者中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)恢復(fù)時間不短于rhG-CSF組，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 PEG-rhG-CSF預(yù)防化療所致FN的安全性

3篇Meta分析[7-8,11]報告了骨痛或骨骼肌痛發(fā)生率，共納入3 758例腫瘤患者，結(jié)果顯示，與rhG-CSF組比較，PEG-rhG-CSF組患者骨痛或骨骼肌痛發(fā)生率較低，但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 PEG-rhG-CSF預(yù)防化療所致FN的經(jīng)濟(jì)性

納入的5篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[12-16]均對腫瘤患者預(yù)防中使用PEG-rhG-CSF進(jìn)行了成本-效果分析。(1)Miyake等[14]的研究結(jié)果顯示，乳腺癌患者第1周期化療后，與安慰劑比較，使用PEG-rhG-CSF明顯降低了由于FN產(chǎn)生的住院費(fèi)用和藥物費(fèi)用。(2)張永娜[12-13]通過成本-效果評價，回顧性分析比較了PEG-rhG-CSF與rhG-CSF治療該醫(yī)療機(jī)構(gòu)惡性腫瘤化療所致骨髓抑制方面的經(jīng)濟(jì)性，結(jié)果顯示，在兩組方案臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)的基礎(chǔ)上，PEG-rhG-CSF方案的平均成本明顯高于rhG-CSF方案，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；增量成本-效果比為494.55元，即PEG-rhG-CSF組患者每多獲得1個單位的健康成本需多支付494.55元，因此認(rèn)為在治療惡性腫瘤化療所致骨髓抑制方面，與rhG-CSF比較，PEG-rhG-CSF不具有經(jīng)濟(jì)性。(3)2篇文獻(xiàn)[15-16]通過成本-效果評價PEG-rhG-CSF與rhG-CSF治療Ⅳ度骨髓抑制的腫瘤患者的經(jīng)濟(jì)性，結(jié)果顯示，PEG-rhG-CSF方案的平均成本明顯高于rhG-CSF方案，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示PEG-rhG-CSF治療Ⅳ度骨髓抑制的腫瘤患者不具有經(jīng)濟(jì)性。

3 討論

本研究的臨床證據(jù)顯示，PEG-rhG-CSF組患者化療第1周期或者多化療周期FN發(fā)生率低于rhG-CSF組，但差異的統(tǒng)計學(xué)結(jié)論不穩(wěn)定；PEG-rhG-CSF組患者FN恢復(fù)時間短于rhG-CSF組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；安全性方面，PEG-rhG-CSF組患者骨痛或骨骼肌痛的發(fā)生率均低于rhG-CSF組，但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。西班牙一項多中心、回顧性、觀察性研究(LEARN研究)中，納入186例非骨髓瘤患者，預(yù)防用藥，結(jié)果顯示，與每日使用rhG-CSF(24%)比較，使用PEG-rhG-CSF的FN發(fā)生率(11%)低，這是第1篇證實了PEG-rhG-CSF較rhG-CSF有潛在臨床優(yōu)勢的研究[17]。Mitchell等[18]的系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示，基于真實世界的有效性研究，PEG-rhG-CSF預(yù)防化療所致FN及相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險低于rhG-CSF組。Pfeil等[19]也報道，大量研究結(jié)果證明，與每日使用rhG-CSF，不使用預(yù)防用藥或使用安慰劑比較，PEG-rhG-CSF組患者化療所致中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率較低，F(xiàn)N發(fā)生率較低，住院率較低，抗菌藥物使用率較低，不良反應(yīng)發(fā)生率也較低。

2017年，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)發(fā)布的《NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南：骨髓生長因子》中提到，在不同類型的腫瘤患者中，預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF可以降低化療導(dǎo)致FN的發(fā)生率及嚴(yán)重度，縮短持續(xù)時間[20]。《同步放化療期間應(yīng)用聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子中國專家共識(2020版)》[21]和《聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)臨床應(yīng)用中國專家共識》[22]中提到，應(yīng)用PEG-rhG-CSF預(yù)防化療所致FN，有助于降低中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率，縮短持續(xù)時間，保證治療的安全性和有效性。與安慰劑比較，PEG-rhG-CSF對于化療引起的FN具有明顯的治療優(yōu)勢，但其與rhG-CSF比較的結(jié)論目前還不穩(wěn)定，還需要更多的臨床研究證實；不同的腫瘤患者人群或者化療方案的差異是否影響PEG-rhG-CSF預(yù)防化療所致FN的療效，仍需臨床研究探索。

經(jīng)濟(jì)性方面，除了日本的一項研究認(rèn)為PEG-rhG-CSF較安慰劑具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢之外，其余4項國內(nèi)研究結(jié)果均不支持PEG-rhG-CSF較rhG-CSF更具有經(jīng)濟(jì)性。PEG-rhG-CSF在國內(nèi)的藥品價格變動可能也會影響相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)評價結(jié)果，這方面也需要更多的研究為臨床決策提供依據(jù)。

綜上所述，PEG-rhG-CSF在預(yù)防化療所致FN方面已具有一定的臨床地位，PEG-rhG-CSF在每個化療周期僅需用藥1次，在預(yù)防化療所致FN的療效和安全性方面都有一定的優(yōu)勢，不劣于rhG-CSF，目前其臨床治療不具有經(jīng)濟(jì)性。仍需開展PEG-rhG-CSF預(yù)防化療所致FN的不同腫瘤、不同化療方案甚至不同人群特征的臨床研究和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，完善PEG-rhG-CSF預(yù)防化療所致FN方面的HTA，豐富相關(guān)證據(jù)，為臨床和其他決策者提供參考。