蘇 逸，凌 云，馬玉燕，張 堯，潘 玨，盧洪洲，胡必杰*

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院感染病科，上海 200032 2.上海市公共衛(wèi)生臨床中心感染病科，上海 201058

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）自暴發(fā)以來，已成為席卷全球的緊急公共衛(wèi)生事件。雖然絕大比例的患者為輕癥［1］，然而較小比例但數(shù)量龐大的重癥和危重癥患者對公共衛(wèi)生系統(tǒng)造成巨大壓力。因此，早期使用安全有效的藥物阻止COVID-19輕癥患者向重癥及危重癥轉(zhuǎn)化具有重大意義。

COVID-19患者影像學(xué)表現(xiàn)通常為磨玻璃樣結(jié)節(jié)、間質(zhì)性改變、實變等［2］。胸部影像學(xué)的改變可直接反映疾病的進展速度及嚴重程度。COVID-19相關(guān)藥物療效的評估除依據(jù)臨床表現(xiàn)及實驗室指標外，胸部影像學(xué)改變亦為重要方面。

組織培養(yǎng)和體外實驗［3-4］表明，羥氯喹可提高機體pH值，阻止病毒與細胞融合，并干擾血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）受體糖基化，從而干擾新冠病毒S蛋白與ACE2的結(jié)合，阻止新冠病毒感染。然而，羥氯喹在COVID-19中的臨床應(yīng)用價值在國際上一直存在爭議。

因此，本研究回顧性分析了羥氯喹對于COVID-19疾病進展及影像學(xué)改變的影響，并與其他治療方案比較，以期為有效阻止COVID-19輕癥患者向重癥及危重癥轉(zhuǎn)化提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年1月20日至4月30日上海市公共衛(wèi)生臨床中心收治的COVID-19患者（年齡≥15歲）。納入標準：參照國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第7版）》的診斷標準，納入出院診斷臨床分型為普通型、重型和危重型的患者。排除依據(jù)：依據(jù)診斷標準，排除出院診斷臨床分型為輕型的患者及臨床資料缺失者。根據(jù)羥氯喹應(yīng)用情況，將患者分為未應(yīng)用組、未早期應(yīng)用組及早期應(yīng)用組。未早期應(yīng)用：應(yīng)用該藥，但在確診5 d后開始用藥或用藥時間≤3 d；早期使用：確診后5 d內(nèi)開始使用該藥，并持續(xù)使用3 d以上。其他藥物早期使用均定義為確診后5 d內(nèi)開始使用該藥。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會批準（YJ-2020-S015-01），患者均知情同意。

1.2 治療方法 嚴格依據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第7版）》給予患者治療，藥物治療方案：羥氯喹400 mg，口服，每日1次；維生素C 5～15 g，靜脈滴注，每日1次；胸腺肽α-11.6 mg，皮下注射，每周3次；洛匹那韋-利托那韋0.5 g，口服，每日2次；阿比多爾0.2 g，口服，每日3次。其他藥物如激素、免疫球蛋白、低分子肝素等治療方案由上海市公共衛(wèi)生臨床中心的主治醫(yī)師及以上級別醫(yī)生根據(jù)患者的臨床癥狀，經(jīng)討論后酌情使用，因使用人群比例小于10%，故不納入此次分析。

1.3 觀察指標 收集患者的臨床資料，包括一般資料、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果、影像學(xué)特征（CT）、治療方案、病情轉(zhuǎn)歸及預(yù)后。影像學(xué)進 展：每3～7 d進行影像學(xué)隨訪，隨訪時肺部浸潤部位增加、累及范圍擴大。影像學(xué)好轉(zhuǎn)：每3～7 d 進行影像學(xué)隨訪，隨訪時肺部浸潤部位縮小、累及范圍減少。所有數(shù)據(jù)均由兩名主治醫(yī)師檢查、核對，意見不一致時，由參與該研究的高級職稱醫(yī)師進行分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。分類變量以n(%)表示，組間比較采用卡方檢驗；連續(xù)性變量以M(P25,P75)表示，組間比較采用單因素方差分析。通過二元Logistic回歸模型分析不同治療方案對肺部影像學(xué)進展的影響；采用Cox比例風(fēng)險模型分析不同治療方案對影像學(xué)好轉(zhuǎn)時間的影響；繪制Kaplan-Meier曲線，分析羥氯喹對患者影像學(xué)預(yù)后的影響。檢驗水準（α）為0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征及用藥情況 上海市公共衛(wèi)生臨床中心2020年1月20日至4月30日共收治616例年齡大于15歲的COVID-19患者，其中非輕型患者498例，包括普通型430例（86.35%）、重型50例（10.04%）、危重型18例（3.61%），中位年齡43（32～59）歲，男性274例（55.02%）、女性224例（44.98%）。高血壓（94例，18.88%） 為最常見合并癥，其次為糖尿?。?9例，7.83%）。 498例患者中，早期使用羥氯喹者176例（35.34%）， 早期使用胸腺肽α-1者84例（16.87%），早期使用阿比多爾及洛匹那韋-利托那韋者均為68例（13.65%），早期使用維生素C者16例（3.21%，圖1）。

圖1 COVID-19患者抗病毒及相關(guān)藥物應(yīng)用情況

2.2 3組患者臨床特征比較 結(jié)果（表1）顯示：3組間年齡，高血壓、心血管疾病患者比例，淋巴細胞計數(shù)、CD4細胞計數(shù)、炎癥指標（CRP/PCT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、D-二聚體、乳酸脫氫酶（LDH）及影像學(xué)進展比例差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 胸部影像學(xué)表現(xiàn)相關(guān)影響因素 二元logistic回歸分析（圖2）顯示：早期使用羥氯喹不影響胸部影像學(xué)進展（95%CI 0.525～1.704，P＝0.845）；采用Cox比例風(fēng)險模型分析COVID-19患者確診 5 d內(nèi)用藥好轉(zhuǎn)相關(guān)影響因素，結(jié)果（圖3）顯示：早期使用羥氯喹促進胸部影像學(xué)改善（95% CI 0.517～0.870，P＝0.003），早期使用阿比多爾、洛匹那韋-利托那韋、胸腺肽α-1、維生素C不能使胸部影像學(xué)好轉(zhuǎn)。

圖2 COVID-19患者影像學(xué)進展相關(guān)影響因素二元logistic回歸分析

圖3 COVID-19患者影像學(xué)好轉(zhuǎn)相關(guān)影響因素Cox比例風(fēng)險模型分析

2.4 3組患者胸部影像學(xué)好轉(zhuǎn)時間比較 結(jié)果（圖4）顯示：早期應(yīng)用羥氯喹組中位影像學(xué)好轉(zhuǎn)時間為7 d，未早期應(yīng)用羥氯喹組、未應(yīng)用羥氯喹組為9 d，3組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

圖4 3組COVID-19患者胸部影像學(xué)好轉(zhuǎn)時間

3 討論

羥氯喹具有很強的抗炎、免疫調(diào)節(jié)能力，可以預(yù)防自身免疫性反應(yīng)和器官損傷，在控制新冠病毒感染方面起重要作用［3-4］，但其應(yīng)用一直存在爭議。已有小樣本量研究［1,5］表明，羥氯喹單藥或聯(lián)合使用其他藥物可阻止或延緩COVID-19病情進展，縮短核酸轉(zhuǎn)陰時間，改善患者預(yù)后；但也有文獻［6］提出，羥氯喹并不能縮短輕型及普通型患者的病程。本課題組早期回顧性研究［7］發(fā)現(xiàn)，早期使用羥氯喹能阻止COVID-19從輕癥向重癥化進展。本研究進一步證實，早期使用羥氯喹可以縮短影像學(xué)好轉(zhuǎn)時間，改善患者預(yù)后。此外，本研究雖然納入了重癥患者，但比例較低，因此無法評估羥氯喹對重癥患者的作用。已有文獻［8］提出，羥氯喹并不能降低重癥患者的死亡率。因此，對于重癥患者，建議臨床醫(yī)生謹慎選擇羥氯喹。

雖然羥氯喹會引起藥物不良反應(yīng)，但主要不良反應(yīng)為惡心（5.3%）、腹瀉（3.6%）和頭痛（2.8%）等，而心肌?。?.7%）、心悸（0.6%）、心衰（0.4%）等心臟不良反應(yīng)發(fā)生率極低［6,9］。Yao等［10］根據(jù)羥氯喹的藥代動力學(xué)，推薦其負荷劑量為400 mg、口服、2次/d，維持劑量為200 mg、口服、2次/d。上海市公共衛(wèi)生臨床中心的用藥方案為400 mg，口服，1次/d，連續(xù)服用7～14 d。本課題組前期研究［7］發(fā)現(xiàn)，個別患者會出現(xiàn)輕微的不適，如腹瀉等。上述研究提示，羥氯喹是一種安全藥物，其臨床獲益大于臨床風(fēng)險。

作為免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，胸腺肽α-1在COVID-19患者中可以通過促進胸腺分泌T細胞、逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭、恢復(fù)免疫重建等功能，顯著降低危重癥患者的死亡率［11］。本研究顯示，胸腺肽α-1早期使用未能延緩胸部影像學(xué)進展，可能與本研究納入人群多為非危重癥患者有關(guān)。靜脈使用維生素C可顯著降低COVID-19危重癥患者的死亡 率［12］。本研究顯示早期使用維生素C未能延緩疾病進展及促進疾病改善，可能與本研究中危重癥患者較少及早期使用維生素C者較少導(dǎo)致結(jié)果偏倚有關(guān)。目前有關(guān)維生素C治療COVID-19的大規(guī)模隨機對照研究正在開展。

洛匹那韋-利托那韋是由2種蛋白酶抑制劑構(gòu)成的合成藥物，其中利托那韋通過抑制由CYP3A4介導(dǎo)的洛匹那韋代謝而增加其血藥濃度［13］。阿比多爾為病毒包膜融合抑制劑。已有隨機對照臨床研究［14］顯示，洛匹那韋-利托那韋及阿比多爾單藥治療對于輕型及普通型COVID-19患者效果甚微。同時，藥物的相互反應(yīng)及不良作用也限制了洛匹那韋-利托那韋的臨床應(yīng)用。

綜上所述，早期使用羥氯喹可縮短胸部影像學(xué)改善時間，即能促進疾病改善。本研究未顯示早期使用阿比多爾、洛匹那韋-利托那韋、胸腺肽α-1、維生素C促進胸部影像學(xué)改善的作用，可能與本研究納入患者多為普通型或樣本量較少有關(guān)。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。