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        他汀類藥物防治造影劑腎病的研究進(jìn)展

        2022-11-24 00:48:08爐,趙清,王鋒*
        中國臨床醫(yī)學(xué) 2022年2期
        關(guān)鍵詞:阿托類藥物氧化應(yīng)激

        周 爐,趙 清,王 鋒*

        1. 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院腎內(nèi)科,上海 200233 2. 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院心內(nèi)科,上海 200233

        造影劑腎病(contrast-induced nephropathy,CIN)是指因血管內(nèi)碘化造影劑(contrast medium,CM)暴露而繼發(fā)的急性腎損傷(acute kidney injury,AKI),是繼腎灌注減少和腎毒性藥物應(yīng)用后醫(yī)院獲得性AKI的第三大原因[1]。目前我國常用的診斷標(biāo)準(zhǔn):應(yīng)用CM后48 h內(nèi)血清肌酐(serum creatinine,Scr)水平升高5 mg/L(44.2 μmol/L)或較基礎(chǔ)值升高25%。該標(biāo)準(zhǔn)基于CM暴露前后Scr水平的變化,但Scr對早期腎損害不敏感,不能反映腎功能輕微變化。

        應(yīng)用CM后24 h的胱抑素C水平顯對CIN的辨別力較佳,高濃度的胱抑素C可作為CIN高危人群的預(yù)測指標(biāo)[2]。Satilmis等[3]提出,在非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者中,C反應(yīng)蛋白/白蛋白比對CIN發(fā)生的預(yù)測更準(zhǔn)確。此外,中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、白介素18(interleukin-18,IL-18)等可作為CIN的早期標(biāo)志物,并對患者的預(yù)后有一定預(yù)測價值。

        受基礎(chǔ)疾病、預(yù)防措施等的影響,CIN發(fā)生率異質(zhì)性較大,在一般人群中發(fā)生率為0.6%~2.3%,而在高危人群(慢性腎功能不全、糖尿病、充血性心力衰竭等)中可高達(dá)50%,且在高危人群中導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件(靶血管阻塞和早期死亡等)的風(fēng)險顯著升高[4]。2014年,他汀類作為預(yù)防性藥物被納入歐洲心臟病患者血運(yùn)重建程序指南,此后,越來越多的研究證實(shí)他汀類藥物在防治CIN中的有效性和安全性。本文總結(jié)了他汀類藥物預(yù)防CIN的最新研究,探討影響他汀類藥物防治CIN療效的相關(guān)因素,并討論其保護(hù)腎臟的可能機(jī)制。

        1 他汀類藥物防治CIN療效的影響因素

        1.1 藥物劑量 早期研究[5]表明,在接受冠狀動脈造影(coronary angiography,CAG)或經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention,PCI)的患者中,術(shù)前應(yīng)用大劑量阿托伐他?。?0 mg) 降低CIN風(fēng)險較小劑量(10 mg)更優(yōu)。同樣,近期研究[6]結(jié)果顯示,與常規(guī)劑量(20 mg)相比,大劑量阿托伐他汀可降低CIN風(fēng)險。Bei 等[7]通過納入1319例術(shù)前接受阿托伐他汀治療的患者發(fā)現(xiàn),雙劑量阿托伐他?。?0 mg)不能降低CIN風(fēng)險。由此推測大劑量他汀類藥物能更有效防治CIN,這也提示他汀類藥物的多效作用可能與劑量有關(guān)。有研究[8]顯示,與小劑量相比,大劑量他汀類藥物能更有效抑制促炎介質(zhì)(如IL-8,高敏C反應(yīng)蛋白)、P-選擇蛋白和細(xì)胞間黏附分子1(intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1)的產(chǎn)生。P-選擇蛋白和ICAM-1等內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cell,EC)黏附分子表達(dá)的增加會導(dǎo)致NO釋放減少,從而引起內(nèi)皮功能障礙[1]。因此,大劑量他汀類藥物由于其更強(qiáng)的抗炎和保護(hù)EC作用,防治CIN效果更佳,但隨著劑量的增加,肌肉疼痛、肝功能異常、水腫或皮疹等藥物相關(guān)不良反應(yīng)也更嚴(yán)重。近期有研究[9]首次表明,血漿中他汀類藥物的高暴露可能提高CIN的風(fēng)險,在接受CAG的冠心病患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用他汀類藥物,以減少CIN的發(fā)生。

        1.2 藥物種類 目前臨床上主要分為兩大類他汀藥物:親脂性他汀類藥物(阿托伐他汀、辛伐他?。┖陀H水性他汀類藥物(瑞舒伐他汀、普伐他?。S醒芯浚?0]指出,入院早期接受大劑量阿托伐他汀與瑞舒伐他汀患者術(shù)后CIN及其他不良事件的發(fā)生率相似。Firouzi等[11]在ST段抬高的心肌梗死(STEMI)患者中得到了相同結(jié)論。而近期一項(xiàng)薈萃分析匯總了6385例擬行PCI的慢性腎臟病患者的臨床情況,表明采用常規(guī)劑量時,瑞舒伐他汀較阿托伐他汀能更有效防治CIN[12]。Mu?oz等[13]研究發(fā)現(xiàn),在預(yù)防CIN以及長期不良事件方面,普伐他汀較辛伐他汀的效果更佳。由此推測,與親脂性他汀相比,親水性他汀可能在更低的劑量下提供腎保護(hù);常規(guī)劑量他汀類藥物類型之間的差異可能與其抗脂、抗炎以及抗氧化能力不同有關(guān)[14]。

        1.3 用藥時間 近期一項(xiàng)PRATO-ACS-2研究[10]表明,入院早期給予他汀類藥物可顯著降低CIN的發(fā)生率,改善入院30 d和12個月內(nèi)的臨床不良反應(yīng)。Lopes等[6]在急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)患者中得到了相同結(jié)論。目前相關(guān)研究強(qiáng)調(diào)他汀類藥物發(fā)揮腎臟保護(hù)作用的即時性和長效性。他汀類藥物發(fā)揮的非脂質(zhì)介導(dǎo)的代謝作用較快(<2 h),這可能是接觸CM之前短期攝入他汀類藥物可起急性腎保護(hù)作用的原因。

        1.4 腎功能不全 腎功能不全是CIN的主要危險因素之一。與安慰劑相比,大劑量他汀類藥物預(yù)處理能降低既往腎功能不全患者的CIN發(fā)生率。在基于估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)的亞組分析中,基線eGFR< 60 mL·min-1·(1.73 m)-2和30 mL·min-1· (1.73 m)-2<eGFR<90 mL·min-1·(1.73 m)-2兩組患者CIN風(fēng)險均降低[15]。Quintavalle等[16]在中度腎功能不全患者中得到了相同結(jié)論。而在中重度腎功能不全患者中,大劑量他汀類藥物預(yù)處理不能進(jìn)一步保護(hù)腎功能[17];在重度腎功能不全患者中,NAPLES Ⅱ試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大劑量他汀類藥物不能改善其臨床結(jié)局[16]。因此,他汀類藥物對腎損害的防治受腎功能的影響,在腎功能正?;蜉p中度腎功能不全患者中,他汀類藥物多效性變強(qiáng),對腎臟的益處明顯;而在重度腎功能不全患者中,他汀類藥物對腎臟的高負(fù)荷使其保護(hù)作用減小。

        總之,術(shù)前短期大劑量給予他汀類藥物在腎功能正?;蜉p中度腎功能患者中可更有效防治CIN。2019年,歐洲血脂異常管理指南[18]建議,ACS患者圍手術(shù)期短期給予大劑量他汀類藥物,以降低其發(fā)生CIN的風(fēng)險。但實(shí)際上,目前仍缺乏除常規(guī)補(bǔ)液外用于CIN預(yù)防的藥物療法,臨床試驗(yàn)方案的矛盾結(jié)果和同質(zhì)性的缺乏限制了他汀類藥物防治CIN的臨床應(yīng)用,仍需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)佐證。

        2 他汀類藥物防治CIN的機(jī)制

        CIN的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,目前尚未闡明。一般認(rèn)為,使用CM后血流動力學(xué)改變引起腎髓質(zhì)缺血、缺氧以及CM對腎小管和血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接毒性作用是CIN發(fā)病的主要原因。他汀類藥物是目前最有效的降脂藥物,為冠心病預(yù)防和治療一線藥物。近年來,研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物具有多種非降脂作用,其對腎臟的保護(hù)作用與其獨(dú)立于降脂之外的抗凋亡、抗氧化、抗炎、改善血流動力學(xué)作用等有關(guān)。

        2.1 改善血流動力學(xué) 使用CM后腎臟血流動力學(xué)的變化是CIN的起始因素。CM可在體內(nèi)外誘導(dǎo)血管收縮肽內(nèi)皮素(endothelin,ET)的釋放,并上調(diào)ET mRNA轉(zhuǎn)錄,同時降低NO的生物利用度,從而導(dǎo)致入球小動脈收縮[19]。此外,He等[20]研究表明,CM可誘導(dǎo)IL-1β、IL-6等炎癥因子的產(chǎn)生,進(jìn)一步加劇血管內(nèi)皮受損,引起血管持續(xù)收縮、腎血流重新分布,導(dǎo)致腎髓質(zhì)缺血、缺氧,最終造成腎功能不全。因此,抗炎和保護(hù)血管內(nèi)皮可能是防治CIN藥物的有效潛在靶點(diǎn)。

        內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶(eNOS)的穩(wěn)定性是影響內(nèi)皮功能的主要因素之一。目前研究[21]顯示,他汀類藥物通過抑制Rho/Rho激酶信號途徑介導(dǎo)eNOS表達(dá)上調(diào),使EC釋放NO增加。此外,他汀類藥物對Rho活性的負(fù)性調(diào)節(jié)也會降低表面蛋白ET-1的水平,從而抑制血管的進(jìn)一步收縮,改善血流動力學(xué)。Yue等[22]研究發(fā)現(xiàn),阿托伐他汀可通過抑制Toll樣受體4(toll-like receptor 4, TLR4)表達(dá),調(diào)節(jié)TLR4/MyD88信號通路,抑制下游炎性因子(如核因子κB蛋白、IL-1β、IL-6)的表達(dá)來保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞??傊☆愃幬锟赏ㄟ^改善內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)等作用改善血流動力學(xué),從而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

        2.2 抗氧化 氧化應(yīng)激在CIN中發(fā)揮重要作用。CM的直接細(xì)胞毒作用可損害線粒體,破壞電子傳輸鏈,這在缺氧條件下會導(dǎo)致三磷酸腺苷降解,從而產(chǎn)生過量活性氧(reactive oxygen species,ROS)[23]。而血流動力學(xué)改變引起的缺血、缺氧,以及CM高滲透壓作用加重水、電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)負(fù)荷而引起耗氧量增加,可加劇氧化和抗氧化系統(tǒng)之間的失衡,引起氧化應(yīng)激[24]。ROS可激活c-Jun 氨基末端激酶和p38MAP激酶,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致腎小管和血管內(nèi)皮細(xì)胞受損[25]。此外,ROS可誘導(dǎo)ET-1產(chǎn)生,腺苷和血栓烷A2的合成增加,同時降低NO的生物利用度,引起腎臟微循環(huán)改變,從而導(dǎo)致遠(yuǎn)端缺血[26]。值得注意的是,適應(yīng)氧化損傷的能力會隨著年齡的增長而降低。此外,腎臟基礎(chǔ)疾病和糖尿病患者的氧化應(yīng)激基礎(chǔ)水平高,且存在血管收縮和內(nèi)皮功能障礙,因此,老年患者、糖尿病和慢性腎臟疾病患者CIN的易感性增加。

        Pisani等[27]研究發(fā)現(xiàn),給予暴露于CM的大鼠重組錳超氧化物歧化酶可降低腎臟氧化應(yīng)激,并防止隨后的GFR降低和腎臟組織學(xué)損害,提示抗氧化劑對CIN患者可能具有治療意義。Al-Otaibi等[28]研究顯示,應(yīng)用CM的大鼠腎臟中硫代巴比妥酸反應(yīng)性物質(zhì)顯著增加、還原型谷胱甘肽減少,而辛伐他汀可以逆轉(zhuǎn)CM誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激。Caliman等[29]研究證實(shí),他汀類藥物可抑制Rac傳導(dǎo)的NADPH氧化酶活性,并使血管緊張素受體Ⅰ表達(dá)下調(diào),從而減輕血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的超氧自由基對腎小管產(chǎn)生的氧化應(yīng)激損傷。綜上所述,他汀類藥物可通過抗氧化發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

        2.3 抗凋亡 在體外研究中,所有類型的CM對腎小管上皮細(xì)胞(HK2)均表現(xiàn)出直接毒性作用[23]。 CM可以導(dǎo)致HK2發(fā)生空泡變性、破壞胞質(zhì)溶酶體,引起鈣失調(diào),從而改變線粒體功能,干擾細(xì)胞代謝。CM可通過激活Bax/Caspase-3的表達(dá),抑制Bcl-2的表達(dá),刺激凋亡相關(guān)的信號通路,誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡[30]。最近一項(xiàng)研究[31]提出,microRNA-188過表達(dá)可通過調(diào)節(jié)SRSF7基因誘導(dǎo)凋亡,該基因可能成為CIN藥物干預(yù)的潛在靶標(biāo)。

        HK2凋亡是CIN的重要病理改變,凋亡的改善有望在CIN的治療中發(fā)揮重要作用。已有研 究[32]表明,阿托伐他汀預(yù)處理可改善腎功能,降低CM誘導(dǎo)的血清肌酐、尿微量蛋白和尿液腎臟損傷因子1水平。He等[20]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),阿托伐他汀可上調(diào)CIN大鼠和用碘帕醇處理的HK2中的Hsp27,從而部分逆轉(zhuǎn)Bax/caspase-3表達(dá)增加和Bcl-2表達(dá)減少,從而預(yù)防CM引起的HK2凋亡。因此,抗凋亡是他汀類藥物發(fā)揮腎臟保護(hù)作用的重要機(jī)制之一。

        3 小 結(jié)

        隨著影像學(xué)在臨床中發(fā)揮越來越重要的輔助診斷作用,CIN的檢出率逐年上升。現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)顯示他汀類藥物對CIN的防治效果較好,但其腎臟保護(hù)機(jī)制、用藥劑量、應(yīng)用時間、適應(yīng)證和禁忌證仍需要更多的研究確定。而且,大多數(shù)相關(guān)研究在接受CAG/PCI的患者中進(jìn)行,而他汀類藥物在接受計(jì)算機(jī)斷層掃描的患者中預(yù)防CIN的作用仍需要進(jìn)一步研究。

        利益沖突:所有作者聲明不存在利益沖突。

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