趙容陶，娜木罕，朝 寶，段 煉，阿日貢高娃

(1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古自治區(qū) 包頭 014040；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古自治區(qū) 呼和浩特 010000；3.巴彥淖爾市醫(yī)院，內(nèi)蒙古自治區(qū) 巴彥淖爾 015000；4.內(nèi)蒙古自治區(qū)婦幼保健院新生兒科，內(nèi)蒙古自治區(qū) 呼和浩特 010000)

新生兒敗血癥是指由細(xì)菌、病毒或真菌引起的，與血流動力學(xué)變化和其他臨床表現(xiàn)有關(guān)，可導(dǎo)致死亡的全身性疾病[1]。2015年全球疾病負(fù)擔(dān)研究指出，新生兒敗血癥是新生兒死亡的第三大原因[2]。肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae，KP)屬于革蘭氏陰性腸桿菌科克雷伯菌屬，是新生兒敗血癥的常見致病菌。近些年來隨著臨床抗生素的廣泛應(yīng)用，該菌的耐藥性不斷增加。其中耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP)治療極為棘手，引發(fā)學(xué)者們關(guān)注。2017年世界衛(wèi)生組織一項關(guān)于多重耐藥菌的研究表明，CRKP的可治療性、死亡率、醫(yī)保負(fù)擔(dān)及10年內(nèi)耐藥趨勢均名列前茅[3]。2019年全國細(xì)菌耐藥檢測網(wǎng)顯示，我國CRKP檢出率從2014年的6.4%上升至2019年的10.9%，2018、2019年全國新生兒CRKP檢出率遠(yuǎn)高于其他人群[4]。本研究通過對我院新生兒重癥監(jiān)護病房(neonatal intensive care unit，NICU)2012年1月至2020年7月收治的48例新生兒腸桿菌科細(xì)菌敗血癥患兒臨床資料進行總結(jié)，探討KP所致敗血癥的臨床特征及耐藥性特點，為臨床診療提供思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2012年1月至2020年7月內(nèi)蒙古自治區(qū)婦幼保健院共收治新生兒敗血癥患兒130例，其中血培養(yǎng)陰性的臨床診斷病例33例，血培養(yǎng)證實真菌陽性病例7例，革蘭氏陽性球菌陽性病例42例，腸桿菌科細(xì)菌陽性病例48例。本研究選取48例腸桿菌科細(xì)菌敗血癥病例為研究對象，所有研究對象監(jiān)護人均知情同意自愿參與研究。

1.2 指標(biāo)定義

相關(guān)敗血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會新生兒敗血癥診療專家共識[5]。血培養(yǎng)結(jié)果陽性指采集2份不同部位的血樣標(biāo)本，送檢培養(yǎng)結(jié)果均陽性且為同一菌種；白細(xì)胞升高指出生6h～3d內(nèi)血常規(guī)白細(xì)胞≥30×109/L，超過3d為≥20×109/L；白細(xì)胞減少指任何日齡白細(xì)胞<5×109/L；血小板降低指任何日齡<100×109/L；C反應(yīng)蛋白(c-reactive protein，CRP)升高指出生6h內(nèi)CRP≥3mg/L，6～24h內(nèi)≥5mg/L，超過24h則≥10mg/L提示異常。臨床干預(yù)因素中靜脈置管指經(jīng)外周置入中心靜脈導(dǎo)管或臍靜脈置管≥7d；除窒息復(fù)蘇史及氣管插管外，其余臨床干預(yù)措施均指敗血癥前應(yīng)用≥7d。

按照出院時的情況將臨床結(jié)局分為①治愈：臨床癥狀消失，實驗室檢查結(jié)果正常，血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰；②好轉(zhuǎn)：臨床癥狀部分消失，感染指標(biāo)下降(自動出院)[6]或非因新生兒敗血癥轉(zhuǎn)上級醫(yī)院治療；③死亡：血培養(yǎng)陽性7d內(nèi)死亡(死于敗血癥的患兒)[7]或因新生兒敗血癥放棄治療后7d內(nèi)死于家中的患兒。

1.3 分組情況

本研究將48例腸桿菌科細(xì)菌敗血癥病例根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果分為KP組(n=20)與非KP組(n=28)，比較兩組臨床特征及耐藥性的差異。①KP組：根據(jù)藥敏試驗分為CRKP 12例，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrum β-lactamases,ESBLs)KP 1例，產(chǎn)酸KP 1例，KP 6例；其中男性12例，女性8例；早產(chǎn)兒13例，足月兒7例；低出生體重兒14例，正常出生體重兒6例。②非KP組：大腸埃希菌19例，ESBLs大腸埃希菌1例，產(chǎn)氣腸桿菌1例，陰溝腸桿菌5例，粘質(zhì)沙雷菌1例，沙門菌群1例；其中男性15例，女性13例；早產(chǎn)兒8例，足月兒20例；低出生體重兒8例，巨大兒4例，正常出生體重兒16例。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 腸桿菌科兩組臨床特征

KP組的早產(chǎn)、低出生體重兒比例、總住院時長均高于非KP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2/t值分別為6.253、8.607、-2.639，P<0.05)，見表1。KP組首發(fā)癥狀為呼吸暫停者高于非KP組，實驗室檢查最初表現(xiàn)為血小板降低者高于非KP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為5.610、7.314，P<0.05)，見表2。

表1 腸桿菌科KP組與非KP組一般情況分析Table 1 Comparison of general data of the neonates between the KP Enterobacteriaceae group and the non-KP Enterobacteriaceae group

表2 腸桿菌科KP組與非KP組首發(fā)癥狀及實驗室指標(biāo)對比[n(%)]Table 2 Comparison of initial symptoms and laboratory indexes of the neonates between the KP Enterobacteriaceae group and the non-KP Enterobacteriaceae group[n(%)]

2.2 腸桿菌科兩組并發(fā)癥及臨床結(jié)局

兩組患兒并發(fā)癥比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。所有患兒中臨床治愈21例，好轉(zhuǎn)14例，死亡4例，放棄治療5例(其中因新生兒敗血癥放棄治療后7d內(nèi)死亡1例)，轉(zhuǎn)上級醫(yī)院治療4例(其中因新生兒敗血癥轉(zhuǎn)院1例，因新生兒敗血癥死亡0例)，兩組治愈率、好轉(zhuǎn)率、病死率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 腸桿菌科KP組與非KP組并發(fā)癥對比[n(%)]Table 3 Comparison of incidences of complications in the neonates between the KP Enterobacteriaceae group and the non-KP Enterobacteriaceae group [n(%)]

2.3 腸桿菌科兩組臨床干預(yù)因素

KP組靜脈置管、頭孢菌素類抗生素暴露、腸外營養(yǎng)應(yīng)用比例均高于非KP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為7.637、7.203、5.610，P<0.05)，見表4。其中頭孢菌素暴露包括頭孢哌酮鈉、頭孢哌酮舒巴坦鈉、頭孢他啶、頭孢美唑，以第三代頭孢菌素為主。將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的因素進一步納入二元Logistic回歸模型，結(jié)果顯示低出生體重是KP感染的獨立危險因素，其OR值及95%CI為7.200(1.879～27.592)，P<0.05。

表4 腸桿菌科KP組與非KP組臨床干預(yù)措施分析[n(%)]Table 4 Comparison of intervention measures for the neonates between the KP Enterobacteriaceae group and the non-KP Enterobacteriaceae group [n(%)]

2.4 腸桿菌科兩組耐藥性分析

KP組對于第三/四代頭孢菌素(頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢替坦、頭孢吡肟)、氨芐西林舒巴坦及碳青霉烯類抗生素(厄他培南、亞胺培南)等抗生素耐藥率明顯高于非KP組，而對復(fù)方新諾明、氨曲南等藥物的耐藥率低于非KP組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 腸桿菌科KP與非KP組細(xì)菌耐藥率比較(%)Table 5 Comparison of rates of drug resistance between the Kp Enterobacteriaceae group and the non-KP Enterobacteriaceae group (%)

3 討論

新生兒(尤其是早產(chǎn)兒)免疫力低下，需時刻警惕、積極預(yù)防敗血癥發(fā)生。我院NICU 2012至2020年血培養(yǎng)KP檢出數(shù)占同期敗血癥血培養(yǎng)陽性菌株的20.6%，為早產(chǎn)兒晚發(fā)型敗血癥主要致病菌，且所需住院時長較長，與國內(nèi)外報道一致[8-11]。本次研究發(fā)現(xiàn)，KP組中CRKP占比過半，可能與長期廣譜抗生素廣泛暴露、環(huán)境消毒不徹底有關(guān)，需引起高度關(guān)注。

3.1 KP敗血癥臨床特征

肺炎克雷伯菌敗血癥與腸桿菌科其他菌種敗血癥相比臨床表現(xiàn)不明顯，臨床首發(fā)癥狀多樣且極易被忽視，常表現(xiàn)為發(fā)熱或體溫過低、呼吸急促、精神狀態(tài)改變及喂養(yǎng)困難[12]。本次研究顯示我院肺炎克雷伯菌敗血癥多以呼吸系統(tǒng)癥狀為主，即呼吸暫停，總住院時長明顯延長。這可能與發(fā)病人群為早產(chǎn)兒、各臟器系統(tǒng)發(fā)育不完善、病原菌入侵呼吸系統(tǒng)受累表現(xiàn)明顯、呼吸暫停較其他癥狀易被監(jiān)護儀捕捉有關(guān)。因此新生兒生后早期以呼吸暫停起病者需注意鑒別感染性疾病(如敗血癥、肺炎)和非感染性疾病(如新生兒呼吸窘迫綜合征、原發(fā)性呼吸暫停)。

目前新生兒敗血癥診斷金標(biāo)準(zhǔn)仍為血培養(yǎng)，各種非特異性實驗室檢查篩查組合對肺炎克雷伯菌敗血癥的預(yù)測特異度及靈敏度均不高[5-6]。但血培養(yǎng)耗時較長，極易耽誤臨床救治用藥。本次研究發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌敗血癥患兒起病時常有血小板降低(<100×109/L)。國外一項回顧性研究顯示，當(dāng)革蘭氏陰性菌敗血癥新生兒出現(xiàn)血小板降低時，患兒發(fā)生肺出血等嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡的風(fēng)險也較革蘭氏陽性菌敗血癥明顯升高[13]。故對NICU高度可疑感染患兒應(yīng)及時監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)，結(jié)合臨床表現(xiàn)，及時做出判斷，積極治療，警惕敗血癥引起的不良臨床結(jié)局，從而降低病死率。

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，肺炎克雷伯菌敗血癥病死率明顯高于大腸埃希菌敗血癥[14]。肺炎克雷伯菌能夠躲避早期自身免疫反應(yīng)，引起全身毒性。肺炎克雷伯菌血流感染后合并腹腔其他臟器感染(包括壞死性小腸結(jié)腸炎、細(xì)菌性腹膜炎和腸穿孔)的概率也明顯增加，其中感染性休克是其高病死率的獨立危險因素[15]。在患肺炎克雷伯菌敗血癥的患兒中，CRKP感染的患兒病死率又明顯高于對碳青霉烯類抗生素敏感的KP感染[16]。本研究比較兩組并發(fā)癥及病死率均無統(tǒng)計學(xué)差異，考慮原因為兩組分離菌株均屬于腸桿菌科，發(fā)生血流感染后細(xì)菌在各組織臟器的停留時間相似、樣本量有限。

3.2 臨床干預(yù)因素與KP敗血癥的關(guān)系

本研究發(fā)現(xiàn)小胎齡、出生體重低、靜脈置管史、經(jīng)口喂養(yǎng)建立不及時、頭孢類抗生素暴露史為KP感染的危險因素，與國內(nèi)外研究結(jié)果一致[16-17]，其中低出生體重為KP感染的獨立危險因素。可能由于出生體重低的新生兒免疫系統(tǒng)不成熟，早期無法完全建立經(jīng)口喂養(yǎng)，所需住院時間較長，抗生素暴露及侵襲性操作的可能性增加，患KP敗血癥的風(fēng)險也隨之增加[18]。更有研究分析，未患新生兒敗血癥的低出生體重兒在生命早期接受抗生素治療后死亡率及并發(fā)癥嚴(yán)重程度明顯高于未接受抗生素暴露者[19]。因此面對KP血流感染，應(yīng)嚴(yán)格把控抗生素應(yīng)用指征，減少侵襲性操作，盡快建立腸道喂養(yǎng)。

3.3 KP耐藥性分析

本次研究發(fā)現(xiàn)，我院NICU檢出KP分離株多為CRKP菌株，非KP組暫未發(fā)現(xiàn)耐碳青霉烯類耐藥菌種。長時間抗生素應(yīng)用可使新生兒腸道菌群失調(diào)，增加細(xì)菌定植與感染的機會，也可誘導(dǎo)腸桿菌種變異產(chǎn)生耐碳青霉烯類耐藥性，這種耐藥性主要通過質(zhì)粒交換在細(xì)菌宿主之間傳播[3,20]，導(dǎo)致臨床耐碳青霉烯類菌株檢出率快速增長，這與本研究結(jié)果一致。我院新生兒分離出的KP菌種對頭孢菌素、青霉素、碳青霉烯等β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥率較高，考慮新生兒用藥選擇局限，抗感染方案不同導(dǎo)致CRKP占比上升，與大數(shù)據(jù)分析結(jié)果基本一致[2]。而對復(fù)方新諾明、氨曲南保持較低耐藥率，可作為臨床對抗肺炎克雷伯菌敗血癥備選藥物。本研究顯示無論KP組還是非KP組對于環(huán)丙沙星及左氧氟沙星耐藥性較低。該喹諾酮類藥物因其有較強的腎毒性，來自新生兒的藥效動力學(xué)數(shù)據(jù)甚少，國內(nèi)外用藥經(jīng)驗僅限于病例報道，不足以支持臨床用藥。本研究還發(fā)現(xiàn)兩組患兒對阿米卡星耐藥率也較低，CRKP感染后合并嚴(yán)重并發(fā)癥時可以考慮碳青霉烯類抗生素與阿米卡星聯(lián)合治療[21]。有學(xué)者表示目前國內(nèi)比較公認(rèn)的是磷霉素聯(lián)合碳青霉烯類抗生素治療CRKP感染。磷霉素與β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類等多種抗菌藥物聯(lián)合均有一定的協(xié)同效應(yīng)。對CRKP感染的新生兒尤其是早產(chǎn)兒，在臨床轉(zhuǎn)歸良好的情況下使用美羅培南聯(lián)合磷霉素有較好的治療效果[22]。也有研究指出多黏菌素B治療新生兒多重耐藥菌敗血癥有效，可提高患兒生存率[23-24]。更有數(shù)據(jù)建議新生兒CRKP感染時延長碳青霉烯類抗生素應(yīng)用時間可降低病死率[25-26]。因此，臨床醫(yī)生可根據(jù)藥敏結(jié)果合理優(yōu)化使用已有抗生素對抗具有耐藥性的KP感染，必要時碳青霉烯類抗生素與其他藥物聯(lián)合用藥，或適當(dāng)開展新型藥物抗感染計劃，即時監(jiān)測其毒性反應(yīng)及副作用，減輕疾病嚴(yán)重程度。

綜上所述，肺炎克雷伯菌日益增加的耐藥性目前已成為一項嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題。肺炎克雷伯菌敗血癥起病隱匿，常常僅表現(xiàn)為呼吸暫停，實驗室檢查有時可合并血小板降低，臨床醫(yī)生應(yīng)注意鑒別診斷，避免漏診，及時復(fù)查相關(guān)化驗指標(biāo)；根據(jù)患兒一般情況，結(jié)合臨床特征合理使用抗生素，嚴(yán)格把控靜脈置管指征，盡早建立胃腸道喂養(yǎng)，縮短腸外營養(yǎng)時間。本研究為回顧性分析，樣本量較小，只對新生兒血流感染肺炎克雷伯菌的病例進行分析，未增加其他途徑感染標(biāo)本，存在一定的信息及選擇偏倚，制定多重耐藥KP尤其是CRKP敗血癥的診療方案仍需大樣本多中心數(shù)據(jù)資料支持。