徐 慧 劉 弦 潘兆軍 武 榮▲

1.揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬淮安市婦幼保健院新生兒醫(yī)學(xué)中心，江蘇淮安 223002；2.江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院兒科，江蘇鹽城 224000

盡管早年存在新生兒急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）被長期公認(rèn)，但新生兒仍未定義ARDS，直到2014年在歐洲兒童研究協(xié)會（ESPR）和歐洲兒童與新生兒重癥監(jiān)護(hù)協(xié)會（ESPNIC）支持下，啟動了一個(gè)國際多學(xué)科合作項(xiàng)目，成立了由12 名成員組成的指導(dǎo)委員會，經(jīng)過多輪討論，于2017年首次發(fā)布了新生兒ARDS 診斷標(biāo)準(zhǔn) （蒙特勒標(biāo)準(zhǔn)）[1]。該診斷標(biāo)準(zhǔn)兼顧了ARDS 病理生理學(xué)特征、組織學(xué)及新生兒特殊生理學(xué)特點(diǎn)，基于大量的ARDS 文獻(xiàn)回顧，因此更適用于新生兒。蒙特勒標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了造成新生兒ARDS 肺損傷的發(fā)病因素，分為直接因素和間接因素，直接因素有感染性或膽汁性肺炎，肺出血，胎糞、血液、羊水、牛奶、膽汁和胃液等吸入，間接因素如早發(fā)型或晚發(fā)型膿毒血癥、絨毛膜羊膜炎、壞死性小腸結(jié)腸炎或圍生期窒息等[2]。然而蒙特勒標(biāo)準(zhǔn)只是建立在成人和兒童ARDS 研究的文獻(xiàn)綜合理解基礎(chǔ)上的專家共識，尚需在臨床實(shí)踐中不斷完善[3]。為了進(jìn)一步了解基于“蒙特勒標(biāo)準(zhǔn)”的新生兒ARDS 的相關(guān)臨床特點(diǎn)，本研究共收集2019年1月至12月?lián)P州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬淮安市婦幼保健院新生兒醫(yī)學(xué)中心住院治療的964 例具有呼吸困難癥狀的病例，參照蒙特勒標(biāo)準(zhǔn)分為ARDS 組（204 例）和非ARDS組（760 例），研究新生兒ARDS 的臨床特征、主要病因和危險(xiǎn)因素，以提高對新生兒ARDS 的認(rèn)識、臨床醫(yī)生對新生兒ARDS 的診斷和治療水平。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究回顧2019年1月至12月在揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬淮安市婦幼保健院新生兒醫(yī)學(xué)中心住院治療的3930 例患兒病例資料，選取其中符合新生兒呼吸困難標(biāo)準(zhǔn)[4]的964 例新生兒為研究對象，依據(jù)蒙特勒標(biāo)準(zhǔn)[2]分為ARDS 組（204 例）及非ARDS 組（760 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合新生兒呼吸困難標(biāo)準(zhǔn)；②急性發(fā)作，1 周內(nèi)有已知或可疑誘因后出現(xiàn)，如胎糞吸入、感染、窒息和嗆奶等；③肺部影像學(xué)表現(xiàn)為兩肺彌漫性透過度下降，甚至白肺，伴有炎性侵潤；④出現(xiàn)先天性心臟病無法解釋的肺水腫；⑤根據(jù)氧合指數(shù)（oxygenation index，OI）分度評估氧合障礙程度，OI=（吸入氧濃度×平均氣道壓×100）/動脈血氧分壓 （cmH2O/mmHg），根據(jù)OI 指數(shù)將新生兒ARDS 嚴(yán)重程度進(jìn)行分級，其中4～＜8 分為輕度ARDS，8～＜16 分為中度ARDS，≥16分為重度ARDS。排除標(biāo)準(zhǔn)：①與ARDS 不同病理生理基礎(chǔ)的先天性畸形（肺腺瘤畸形、膈疝等）、新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）和新生兒暫時(shí)性呼吸增快等引起的呼吸困難；②肺表面活性劑相關(guān)的遺傳性缺陷引起類似于ARDS 的臨床表現(xiàn)。本研究經(jīng)揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬淮安市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 新生兒ARDS 的病因 觀察ARDS 的病因構(gòu)成比和發(fā)生率。ARDS 病因構(gòu)成比（%）=ARDS 例數(shù)/納入研究總例數(shù)×100%，ARDS 發(fā)生率（%）=ARDS 例數(shù)/住院總例數(shù)×100%。

1.2.2 新生兒ARDS 的單因素及多因素分析 觀察入選新生兒的性別、胎齡、出生體重、剖宮產(chǎn)、孕母妊娠期并發(fā)癥、窒息、感染、胎糞吸入、奶汁吸入、手術(shù)、機(jī)械通氣、輔助通氣時(shí)間、肺泡表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）使用、一氧化氮（Nitric Oxide，NO）使用和產(chǎn)前地塞米松使用、OI 指數(shù)、Downes 評分[5]、并發(fā)癥等指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用logistic 回歸分析對引起ARDS 的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ARDS 患兒的一般資料

ARDS 患兒占揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬淮安市婦幼保健院新生兒醫(yī)學(xué)中心收治患者總數(shù)的5.2%（204/3930），根據(jù)OI 指數(shù)分為輕度76 例（37.3%）、中度69 例（33.8%）、重度59 例（28.9%），其中好轉(zhuǎn)或治愈例數(shù)為156 例 （75.5%），放棄或死亡例數(shù)為48 例（23.5%）。

2.2 ARDS 的病因構(gòu)成比

ARDS 總發(fā)生率為5.2%；ARDS 的病因構(gòu)成比中，感染為67.1%，窒息為19.1%，手術(shù)為10.3%，胎糞吸入為1.5%，奶汁吸入為2.0%（表1）。

表1 204 例新生兒ARDS 病因構(gòu)成比

2.3 ARDS 的單因素分析

本研究數(shù)據(jù)顯示，ARDS 組新生兒的胎齡和出生體重均低于非ARDS 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ARDS 組新生兒的窒息、孕母妊娠期并發(fā)癥、感染、手術(shù)、Downes 評分、OI 指數(shù)、機(jī)械通氣、輔助通氣時(shí)間、使用過PS 所占比例、使用N 所占比例O、并發(fā)癥均高于非ARDS 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 新生兒ARDS 的單因素分析

2.4 ARDS 的多因素logistic 回歸分析

在ARDS 單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的13 個(gè)因素中，篩選出與病因相關(guān)的胎齡、出生體重、窒息、孕母妊娠期并發(fā)癥、感染、手術(shù)、Downes 評分、OI 指數(shù)、使用過PS 等9 個(gè)因素進(jìn)行l(wèi)ogistic 回歸分析，結(jié)果顯示，感染、窒息、手術(shù)、PS 缺乏和高Downes 評分是發(fā)生ARDS 的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）（表3）。

表3 新生兒ARDS 的多因素logistic 回歸分析

3 討論

新生兒ARDS 的主要表現(xiàn)為頑固性的低氧血癥、呼吸窘迫、PS 功能障礙、肺組織炎癥和彌漫性肺泡損傷，是一種嚴(yán)重威脅新生兒生命的呼吸危重癥[1]。本研究結(jié)果顯示，新生兒呼吸困難發(fā)生率為24.5%，與劉弦等[6]的研究結(jié)果基本相似。郭靜雨等[2]的研究顯示，國際新生兒ARDS 多中心研究中期報(bào)告指出新生兒ARDS 病死率為20%左右。ARDS 患兒占我院新生兒醫(yī)學(xué)中心收治患者總數(shù)的5.2%，放棄或死亡率為23.5%。揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬淮安市婦幼保健院ARDS 放棄死亡率稍高，原因可能是本研究數(shù)據(jù)中包括因?yàn)椴〕踢w延反復(fù)、脫機(jī)困難等原因家屬要求轉(zhuǎn)診或中斷治療的患兒，因此可能高估了ARDS 的實(shí)際病死率。Logistic 回歸分析顯示，感染、窒息、手術(shù)、PS 缺乏和高Downes 評分是發(fā)生ARDS 的危險(xiǎn)因素，ARDS的主要病因及其比例分別為感染（67.1%）、窒息（19.1%）、手術(shù)（10.3%）、胎糞吸入（1.5%）、奶汁吸入（2.0%）。感染是引起ARDS 的最重要的誘因，原因是炎癥水腫使PS 活性降低，降解增加，同時(shí)炎癥反應(yīng)會使Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞機(jī)械性損傷，PS 生成進(jìn)一步減少[7]，提示產(chǎn)前仍需高度重視有感染性疾病的產(chǎn)婦，圍生期給予抗感染藥物預(yù)防性治療；生產(chǎn)過程中嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作，避免病原菌侵入；產(chǎn)后加強(qiáng)對新生兒呼吸道、消化道、皮膚及臍帶的護(hù)理等[3]。本研究數(shù)據(jù)顯示，窒息也是誘發(fā)ARDS 的危險(xiǎn)因素之一。新生兒窒息的診斷及嚴(yán)重程度評估主要依據(jù)阿氏評分（Apgar）[8-9]，本研究入組ARDS 患兒的窒息的標(biāo)準(zhǔn)為Apgar 評分1 min＜3′，或5 min＜5′。宮內(nèi)窘迫和新生兒窒息時(shí)，缺氧可導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)及微血栓形成，也可以引起血管的痙攣，導(dǎo)致肺部毛細(xì)血管通透性增加和透明膜形成，兩者同時(shí)可致肺血流灌注不足，導(dǎo)致肺損傷而誘發(fā)呼吸窘迫[10]。因此，臨床工作人員應(yīng)當(dāng)重視圍生期缺氧病史，減少新生兒窒息的發(fā)生，提高新生兒科醫(yī)生和產(chǎn)科醫(yī)生窒息復(fù)蘇的水平。手術(shù)也是引起ARDS 病因之一，原因可能是有創(chuàng)通氣在全身麻醉患兒手術(shù)中得到廣泛應(yīng)用，機(jī)械通氣作為一種侵入性治療，不恰當(dāng)?shù)臋C(jī)械通氣策略又可加重本身已存在的肺損傷，導(dǎo)致呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷（ventilator induced lung injury，VILI），增加ARDS 患者的病死率[11-12]。因此，在ARDS 患兒的治療過程中，為預(yù)防VILI 的發(fā)生，應(yīng)采用最佳的肺保護(hù)性通氣策略[13-14]。防治周期性肺泡萎陷與復(fù)張和肺泡過度擴(kuò)張，盡可能縮短有創(chuàng)通氣時(shí)間，以改善患兒的預(yù)后。另外，單因素分析中ARDS 組與非ARDS 組的胎齡和出生體重差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），胎齡越小，體重越低，ARDS 的發(fā)生率越高，考慮與胎齡和體重小、本身肺發(fā)育不成熟有關(guān)，容易出現(xiàn)因PS 缺乏導(dǎo)致呼吸窘迫，嚴(yán)重者可繼發(fā)ARDS。因此，及時(shí)干預(yù)避免早產(chǎn)，減少低體重兒，有利于預(yù)防ARDS 的發(fā)生。

ARDS 治療目的在于治療原發(fā)病，糾正缺氧，降低肺動脈高壓及其他并發(fā)癥管理等[15]，主要治療手段是在呼吸機(jī)輔助通氣的基礎(chǔ)上輔助以營養(yǎng)支持及液體管理、PS 替代、體外膜肺氧合治療等[16-19]。本研究結(jié)果提示，在呼吸機(jī)的選擇方面，ARDS 組患兒較非ARDS 組以有創(chuàng)通氣為主，輔助通氣時(shí)間更長，并發(fā)癥的概率更高。ARDS 患兒在呼吸支持的選擇方面應(yīng)采用限制平臺壓和小潮氣量結(jié)合的肺保護(hù)性通氣策略減少肺部損傷，保護(hù)性通氣策略經(jīng)過大多項(xiàng)研究證實(shí)可以有效降低患兒的病死率[20-22]。本研究結(jié)果也提示，使用過PS 的患兒，尤其需要反復(fù)多次PS 應(yīng)用的患兒的ARDS 風(fēng)險(xiǎn)更高，這類患兒預(yù)后也更差。ARDS患兒常常由于炎癥反應(yīng)導(dǎo)致繼發(fā)性PS 缺乏，所以如果病情需要使用PS 一般都建議多次、大劑量使用才能見效[23-25]。另外，ARDS 組使用NO 的比例高于對照組，ARDS 組的肺動脈高壓、動脈導(dǎo)管未閉、支氣管肺發(fā)育不良、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥發(fā)生率也高于對照組。

綜上所述，新生兒ARDS 的主要病因是感染、窒息、手術(shù)、胎糞和奶汁吸入，感染、窒息、手術(shù)、PS 缺乏和高Downes 評分是發(fā)生ARDS 的危險(xiǎn)因素。目前，仍沒有一種針對新生兒ARDS 的特效治療方案，所以預(yù)防ARDS 的發(fā)生顯得尤為重要。產(chǎn)前需要加強(qiáng)孕期的健康宣教，做好綜合評估，控制基礎(chǔ)疾病，監(jiān)督高危產(chǎn)婦定期產(chǎn)檢，尤其對產(chǎn)前患有感染性疾病及胎兒宮內(nèi)窘迫的孕婦應(yīng)提高警惕，重視新生兒敗血癥的防治，提高產(chǎn)科和新生兒科醫(yī)生窒息復(fù)蘇的水平，避免早產(chǎn)，減少低出生體重兒，這對降低新生兒出現(xiàn)呼吸窘迫甚至ARDS 有重要意義。