胡春霞 楊嬌楠 張豐曉 胡敬華

全球丙型肝炎病毒感染發(fā)生率在3%左右，新發(fā)丙型肝炎病約3.5萬(wàn)例/年，且逐年上升，慢性丙型肝炎(CHC)呈全球流行趨勢(shì)[1-3]。CHC若不及時(shí)治療可逐漸發(fā)展為肝纖維化、肝硬化、肝衰竭，甚至是肝癌[4-5],丙型肝炎病毒感染影響機(jī)體葡萄糖、脂類代謝情況，CHC患者中2型糖尿病(T2DM)的發(fā)生率高達(dá)20%～50%[6-7]。目前臨床針對(duì)CHC的治療主要采用干擾素聯(lián)合利巴韋林方案，具有抑制病毒細(xì)胞復(fù)制、增殖的作用[8-9]。合并T2DM是否會(huì)影響CHC患者干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的抗病毒應(yīng)答效應(yīng)目前尚不明確，故本研究開(kāi)展上述問(wèn)題探討，詳情如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

前瞻性選取2017年3月至2019年6月就醫(yī)診治的CHC合并T2DM患者78例(記為研究組)，另選取53例單純CHC患者為對(duì)照組。兩組資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①CHC診斷符合《丙型肝炎防治指南》[10]中標(biāo)準(zhǔn)，T2DM診斷符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017)》[11]中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡>18歲；③簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有免疫性肝炎、酒精性肝病等慢性肝內(nèi)占病變肝??；②伴有嚴(yán)重心血管疾病、傳染性疾病、消化性潰瘍、惡性腫瘤者；③妊娠、哺乳者；④合并CHC并發(fā)癥者；⑤伴有藥物濫用史、肝部手術(shù)史者。

二、治療方法

皮下注射聚乙二醇干擾素α-2a(廈門特寶生物工程股份有限公司)，1次/周，每次180 μg/次 ；口服利巴韋林(江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司)15 mg/(kg·d)；持續(xù)治療48周后隨訪療效。血糖輕度升高者給予飲食、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)；血糖明顯升高者口服二甲雙胍。

三、檢測(cè)方法

采集患者治療前后空腹靜脈血，用全自動(dòng)生化分析儀(濟(jì)南澤凱醫(yī)療器械有限公司，URIT-8401)檢測(cè)總膽紅素(TBil)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)；空腹血糖(FPG)用葡萄糖氧化酶法測(cè)定，用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司，UniCel Dxl800)測(cè)定空腹胰島素(FINS)，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)；用PCR法檢測(cè)血清HCV RNA變化情況。

四、抗病毒應(yīng)答效應(yīng)評(píng)價(jià)方法[12]

參照文獻(xiàn) 的方法評(píng)價(jià)所有患者快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)、早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)、治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答(ETVR)、持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)[12]。

五、 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

表1 兩組臨床資料[n(±s)]

結(jié) 果

一、肝功能

兩組患者治療前后的AST、ALT、TBil對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 肝功能指標(biāo)(±s)

二、胰島功能指標(biāo)

研究組治療前后的FPG、HOMA-IR均高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 胰島功能指標(biāo)比較(±s)

三、抗病毒應(yīng)答效應(yīng)

研究組ETVR、SVR均低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 抗病毒應(yīng)答效應(yīng)[n(%)]

四、安全性

兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。

表5 治療期間不良反應(yīng)情況[例(%)]

討 論

丙型肝炎病毒感染會(huì)通過(guò)胰島素抵抗和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)破壞正常葡萄糖代謝，造成胰島細(xì)胞功能紊亂，進(jìn)而誘發(fā)T2DM。與正常人群、乙型肝炎患者相比，CHC患者罹患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，丙型肝炎病毒感染患者較未感染者發(fā)生T2DM的時(shí)間可提前10年以上[12-13]。胰島素抵抗是影響CHC肝纖維化進(jìn)展因素，也是抗病毒治療失敗的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[14]，CHC患者合并T2DM是否會(huì)影響抗病毒治療應(yīng)答效應(yīng)值得探討。

胰島素抵抗可促進(jìn)脂質(zhì)蓄積、細(xì)胞色素過(guò)量分泌，使線粒體氧化活性物質(zhì)異常增高，加劇氧化應(yīng)激及肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)，造成肝細(xì)胞損傷，肝細(xì)胞損傷可促進(jìn)肝臟膠原纖維緩慢增高，形成肝臟纖維，最終發(fā)展為肝硬化。本研究發(fā)現(xiàn)干擾素聯(lián)合利巴韋林治療對(duì)CHC合并T2DM患者及單純CHC患者的治療效果均良好，隨著肝功能改善，兩組患者FPG、HOMA-IR明顯降低，提示干擾素聯(lián)合利巴韋林治療可改善CHC患者的胰島素抵抗。T2DM糖脂代謝紊亂，胰島素敏感性低，可加重CHC患者胰島分泌負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞衰竭、胰島素抵抗加重，降低FPG、HOMA-IR有利于改善肝臟糖脂代謝，抑制肝纖維化進(jìn)程，增強(qiáng)CHC抗病毒治療療效。雖然研究組、對(duì)照組患者的肝功能指標(biāo)、胰島素抵抗情況得到了改善，但研究組ETVR、SVR均低于對(duì)照組，說(shuō)明在早期抗病毒治療中胰島素抵抗對(duì)病毒學(xué)應(yīng)答效應(yīng)影響較小，但隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，胰島素抵抗對(duì)病毒學(xué)應(yīng)答效應(yīng)具有明顯影響，合并T2DM可明顯降低丙型肝炎病毒的應(yīng)答效率。治療前研究組HOMA-IR高于對(duì)照組，提示較高水平的HOMA-IR者具有較低的ETVR、SVR，筆者推測(cè)這種情況是由于胰島素抵抗程度同所致，長(zhǎng)期胰島素抵抗可加劇肝細(xì)胞損傷，促進(jìn)慢性肝病的發(fā)展進(jìn)程，不利于藥物抑制丙型肝炎病毒細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖能力[15]，故筆者推測(cè)及時(shí)糾正胰島素抵抗可能有利于CHC患者的抗病毒治療效果。對(duì)照組、研究組分別有4例、7例發(fā)生藥物不良反應(yīng)，癥狀輕微，無(wú)需對(duì)癥治療，隨著治療的進(jìn)行不良反應(yīng)逐漸消失，患者耐受性良好。

綜上，抗病毒治療CHC療效明顯，且安全性良好，但合并T2DM可影響CHC治療效果?？共《局委熆赡転楦纳艭HC合并T2DM患者的胰島素敏感性和減少T2DM的長(zhǎng)期并發(fā)癥提供潛力。