南當當 郭濤 高榮建 韓瑞瑞 李士新

急性胰腺炎(Acute pancreatitis，AP)是胰腺的一種炎癥性疾病，也是臨床上常見的急腹癥之一。近年來，AP發(fā)病率在世界范圍內呈逐年上升的趨勢，據(jù)Xiao等[1]的系統(tǒng)綜述中評估的7項基于人群的隊列研究報道，急性胰腺炎的全球發(fā)病率為33.74/10萬人年，死亡率為1.16/10萬人年。大多數(shù)患者表現(xiàn)為輕度急性胰腺炎，約20%的患者發(fā)展為中度或重度急性胰腺炎，死亡率高達20%～40%[2]。代謝相關脂肪性肝病(Metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)特指以超重/肥胖(obesity，OB)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)或多項代謝紊亂為主要致病因素的脂肪肝(fatty liver disease，F(xiàn)LD)，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)向MAFLD的更名和診斷標準的改變，突出了代謝因素導致肝臟脂肪沉積的核心地位[3-4]。MAFLD目前是世界上第一大慢性肝病，全球流行率估計為25.2%,亞洲區(qū)NAFLD的總體患病率估計為29.6%，而我國為12.5%～38%[5-6]。據(jù)一項Meta分析表明，脂肪肝相關AP患者病情更危重，全身炎癥反應綜合征(SIRS)和局部并發(fā)癥發(fā)生率更高[7]。本文就MAFLD在AP疾病進展過程中作用展開相關探討。

一、MAFLD對AP嚴重程度的影響

目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LD與AP的嚴重程度有相關性。Mikolasevic等[8]在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，入院時出現(xiàn)FLD提示發(fā)生更嚴重急性胰腺炎的風險較高，可作為一個預后指標。2019年Wu等[9]對656例AP患者進行回顧性分析時發(fā)現(xiàn)，合并FLD的AP患者發(fā)生中重度AP、Ranson評分、BISAP評分及SIRS、器官功能衰竭發(fā)生率均高于未合并FLD組，而且隨著FLD嚴重程度逐步加重，SIRS和器官衰竭的發(fā)生率呈上升趨勢。因此在在臨床工作中，我們應密切關注FLD加重AP嚴重程度的現(xiàn)象，早期診斷和準確預測危重癥AP。目前關于FLD與AP的研究大多是在排除過量飲酒以及除外其他病因引起的肝臟脂肪沉積和其他慢性肝病基礎上進行的，而NAFLD更名為MAFLD后診斷標準不再是排除性的，明確了FLD發(fā)病與代謝異常疾病的密切關系。迄今為止關于MAFLD與AP的研究較少，且其與AP的嚴重程度和臨床結果之間的關系尚未得到充分研究，未來需要進一步研究探討兩者之間的關系。

二、MAFLD誘發(fā)、加重AP的機制

MAFLD作為當今最常見的慢性肝病，常見于AP患者，AP前的MAFLD者，MAFLD為因，AP為果；患AP后，AP為因，加重的MAFLD則為果，二者可互為因果[10]，且這兩種疾病有共同的致病因素，且與MetS及其個別組成分密切相關，如OB、T2DM、高脂血癥(hyperlipidemia，HL)、高血壓(hypertension，HT)。近年來一些研究表明，MetS與AP的嚴重程度呈正相關，且入院時MetS的存在預示著中重度和重度急性胰腺炎的高風險，以及較高的死亡率[11]。MAFLD通過OB、T2DM等誘發(fā)加重AP，與MetS關系密切。

(一)肥胖(OB) Takuro等在一項MAFLD患者20年的臨床特征和縱向變化研究中發(fā)現(xiàn)，在這20年里MAFLD的患病率顯著增加，OB是MAFLD患病率的最相關因素[12]。研究表明，OB增加了重癥AP的風險[13]，其機制包括[14-16]：①OB可刺激膽石形成和增加HL，兩者都導致AP；②OB也可能通過增加腹部脂肪和促炎環(huán)境對AP起作用，OB患者的慢性低度炎癥狀態(tài)使AP并發(fā)癥風險更高，表現(xiàn)為胰周和腹膜后脂肪沉積增加，可伴有壞死，導致感染加重、炎癥、脂肪壞死；③OB分泌促炎細胞因子如TNF-α和IL-6與炎癥狀態(tài)相關，降低抗炎細胞因子如脂聯(lián)素；④通氣/灌注不匹配導致的缺氧伴低胰流量可能降低胰腺氧合，并進一步加重胰腺損傷；⑤OB相關的肝功能障礙可能通過改變炎癥介質的解毒作用而加強炎癥反應。

(二)高脂血癥(HL) FLD常伴有HL，HL在AP中可引起自由基積累、微循環(huán)障礙、氧化應激和腺泡壞死。HL可減慢紅細胞速度，導致循環(huán)中血紅蛋白-氧親和力增加，可加重組織缺氧。甘油三酯降解產物的間質釋放和自由基積累的增加可能加劇對細胞的破壞[7]。其次在HL的情況下，乳糜微粒的濃度升高，這會增加血液黏度，從而損害血流，導致胰腺缺血和酸中毒[17]。膽固醇可能通過Toll樣受體4(TLR4)觸發(fā)炎癥反應，通過慢性炎癥和胰島素抵抗導致溶酶體損傷、ROS產生和促炎細胞因子分泌[18]。此外MAFLD可能通過PPAR信號通路和脂肪酸降解等通路導致脂質代謝的進一步紊亂，從而加重AP[19]。

(三)2型糖尿病(T2DM) 多項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，T2DM使AP的風險增加了1.86～2.89倍[2]，且AP合并T2DM者血糖更不易控制。胰島素抵抗(insulin resistance，IL)作為一種重要的高血糖病理生理因素，已被報道參與了AP的發(fā)生。IL激活各種促炎因子或細胞因子，促使AP的發(fā)生和進展；高血糖可通過ROS的產生和胞質Ca2+積累的脂質氧化來增強線粒體氧化應激，這可能是誘發(fā)AP的重要因素[20]。T2DM合并AP可能與患者存在膽囊排空障礙、Oddis括約肌功能障礙、胃腸功能障礙、胰管阻塞、血脂異常等因素有關[21]。

(四)腸道菌群 國內外大量研究表明，MAFLD與腸道菌群結構改變有關，其中以腸道菌群多樣性減少為主[22]。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群是SAP易位感染的危險因子[23]。AP患者胃腸蠕動障礙、早期AP患者腸灌注不足導致腸屏障功能受損、長期禁食導致AP患者膽汁及胰液分泌明顯減少，均可引起腸道菌群紊亂；AP患者的腸黏膜通透性增加，腸道屏障功能減弱直接導致腸道細菌易位，進而加重感染[24]。研究證實，DM合并AP患者腸道黏膜屏障破壞和腸道通透性增加，其中大腸埃希菌和雙歧桿菌的豐度與AP的嚴重程度相關[25]。發(fā)生重癥急性胰腺炎(SAP)較易合并腸麻痹甚至腸梗阻，其病情愈嚴重，預后不佳。

(五)膽道疾病 近年研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LD與膽道疾病的發(fā)生和發(fā)展具有相關性[26]。而一項大型多中心、回顧性研究顯示，急性膽源性胰腺炎(acute biliary pancreatitis，ABP)是AP中最為常見的一種，占58.7%[27]。其中“膽石通過學說”是主要發(fā)病機制，膽石癥、蛔蟲、壺腹部憩室、占位性病變等引起膽管阻塞、十二指腸大乳頭引流不暢，膽汁反流至胰腺引起胰酶激活、炎癥因子釋放、循環(huán)障礙，級聯(lián)放大導致胰腺自身消化，甚至會合并胰腺出血壞死及膿腫形成[28-29]。

綜上，MAFLD與AP的發(fā)生、進展密切相關，并與嚴重程度呈正相關。MAFLD與AP互為因果，通過OB、T2DM、HL、腸道微生物菌群、膽道疾病及PPAR信號通路和脂肪酸降解等途徑誘發(fā)、加重AP。

目前認為，對于合并MAFLD的AP患者，除對癥治療外還應通過生活方式干預治療。隨著生活水平的提高及生活方式的改變，有相當大的人群有代謝方面的困擾，在藥物干預前首先應從飲食及運動方面著手，因而2020年國際肝病專家組正式將NAFLD更名為MAFLD，對代謝性疾病的預防和早期治療、高危人群代謝性肝病的相關知識教育的普及、貫徹預防為主的理念有重要的意義。未來仍需更高質量的臨床及基礎研究進一步探討MAFLD及AP的關系。