何道勝 周 會 李良勇 霍星星 馬奎軍

安徽省亳州市中醫(yī)院腦病科，安徽亳州 236800

腦梗死是指由于各種原因導致腦動脈堵塞、腦組織失去供血供氧的疾病，其發(fā)病率、致殘率和死亡率高[1-6]。隨著老齡化日益嚴重，腦梗死的發(fā)病率在未來很長的一段時間內都將處于不斷增長的趨勢，而中醫(yī)藥在干預腦梗死發(fā)生發(fā)展方面具有悠久且豐富的經驗，其早期、全程干預對于改善腦梗死的預后具有巨大的推動作用。脈管復康膠囊是在中醫(yī)學指導下創(chuàng)制的中藥復方制劑，具有活血化瘀通絡的功效。相關臨床研究[7]報道了脈管康復膠囊對腦梗死具有促進神經功能康復的作用，但是此類研究較少，且相關機制不明確。另外，脈管復康膠囊治療糖尿病相關疾病的報道[8-10]也證實了該藥可以有效改善微循環(huán)?；诖?，本研究采用前瞻性單中心隨機對照試驗的研究方法探索脈管復康膠囊治療腦梗死的效果及機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019 年3 月至2020 年11 月在安徽省亳州市中醫(yī)院腦病科就診的急性腦梗死患者60 例。納入標準：①西醫(yī)診斷標準參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[11]，且經影像學檢查證實；②中醫(yī)診斷標準采用《中藥新藥臨床研究指導原則》[12]中的中藥新藥治療中風病的臨床研究指導原則；③病程在10 d內的患者；④美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分為1～15 分；⑤年齡18～80歲；⑥患者或其家屬簽署知情同意書。排除標準：①既往有腦卒中史，遺留偏癱；②合并其他系統(tǒng)疾病，不能完成本研究；③妊娠期或哺乳期婦女；④入組后不能在24 h 內服用藥物；⑤近2 周服用影響血清學指標藥物；⑥對本研究的中藥制劑過敏及過敏體質。剔除與脫落標準：①納入后未按照要求服藥；②試驗期間服用對本研究安全性和有效性影響大的藥物。③治療期間受試者出現嚴重的不良事件；④病例資料不完善，影響本研究的有效性和安全性。由統(tǒng)計學專家事先創(chuàng)建隨機化序列，偶數和奇數各一半，并放入按照順序編號的密封信封里，由專門負責人員保管、打開。所有符合納入與排除標準的患者在簽署知情同意書之后，隨機抽取信封，偶數進入對照組，奇數字進入治療組。治療組年齡35～88歲，對照組年齡30～85歲，兩組發(fā)病時間均為1～10 d。兩組性別、年齡、病程、吸煙史、既往史、左偏癱側及病變部位比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準。

表1 兩組一般臨床資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 入組后24 h 內，對照組予以阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健公司，100 mg×30 片，批號：171207）0.1 g，每日1 次、阿托伐他汀片（立普妥）（輝瑞制藥有限公司，20 mg×7 片，批號：190103）每晚20 mg、丁苯酞軟膠囊（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，0.1g×24粒，批號：180810）0.2 g，每日3 次，1 次2 粒。治療組在此基礎上，加用脈管復康膠囊（陜西東泰制藥有限公司，0.45 g×24 粒，批號：B16090176512）1.8 g，3 次/d，連續(xù)服用2 周。

1.2.2 臨床效果評價（1）主要療效指標：參照《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準（1995）》[13]，以NIHSS 評分減少率判斷療效情況，分為基本治愈（NIHSS評分減少率＞90%～100%）、顯著進步（NIHSS 評分減少率＞45%～90%）、進步（NIHSS 評分減少率＞17%～45%）、無效（NIHSS 減少率≤17%）。（2）次要療效指標：①中醫(yī)證候積分：參考國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥協(xié)作組制定的《中風病診斷與療效評定標準（試行）》[14]，收集患者治療前后的證候積分變化。分數越高則表示癥狀越明顯。②NHISS 評分[15]：于治療前后進行NIHSS 評分，該評分與神經缺損程度呈正比。③Barthel 指數[16]：治療前后評價Barthel 指數，指數分值與日常生活能力呈正比。④白介素-6（interleukin-6，IL-6）、血清超敏C 反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、血管生成素-1（angiopoietin-1，Ang-1）和同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平：于治療前后24 h內采集患者空腹靜脈血6 ml，轉速3500 r/min，離心半徑10 cm，離心10 min 后取上清液，采用深圳晶美生物工程有限公司生產的試劑盒（批號：20180921）進行檢測。⑤安全性評價：記錄治療前后患者肝腎功能、血常規(guī)和心電圖的變化及其他藥物相關的不良事件。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0 軟件對所得數據進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用均數±標準差（）表示，比較采用t檢驗；計數資料采用例數或百分率表示，比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床有效比較

治療組臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床有效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較

治療前兩組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。治療后兩組中醫(yī)證候積分均較治療前明顯下降，且治療組低于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P ＜0.01）。見表3。

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，）

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，）

2.3 兩組治療前后NIHSS 評分及Barthel 指數比較

治療前兩組NIHSS 評分、Barthel 指數比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。治療后兩組NIHSS 評分較治療前顯著降低，Barthel 指數較治療前顯著升高，且治療組NIHSS 評分低于對照組，Barthel 指數高于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P ＜0.01）。見表4。

表4 兩組治療前后NIHSS 評分及Barthel 指數比較（）

表4 兩組治療前后NIHSS 評分及Barthel 指數比較（）

注 NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表

2.3 兩組治療前后血清學指標比較

治療前兩組hs-CRP、IL-6、Ang-1和Hcy 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。干預后兩組hs-CRP、IL-6、Ang-1和Hcy 水平均較治療前明顯下降，且治療組低于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P ＜0.01）。見表5。

表5 兩組治療前后hs-CRP、IL-6、Ang-1和Hcy 水平比較（）

表5 兩組治療前后hs-CRP、IL-6、Ang-1和Hcy 水平比較（）

注 hs-CPR：超敏C 反應蛋白；IL-6：白介素-6；Ang-1：血管生成素-1；Hcy：同型半胱氨酸

2.4 兩組不良事件發(fā)生情況

對照組有2 例患者出現牙齦出血，治療組有1 例出現皮膚瘀點。兩組患者均無嚴重不良反應。

3 討論

祖國醫(yī)學中，腦梗死屬于其中“缺血性中風病”范疇，該病病變部位在心、腦，基本病機是本虛標實，肝腎虧虛，氣虛血少為本，風、火、痰、氣、血為標，在病程中二者又可互為因果，共同導致氣血瘀滯，故活血化瘀是其主要治則，貫穿整個治療過程。脈管復康膠囊主要由丹參、雞血藤、郁金、乳香、沒藥組成，五味藥均為常用活血化瘀藥，其中郁金、雞血藤在活血的同時兼行氣，諸藥合用共起活血化瘀、通經活絡之效?，F代藥理研究中，丹參[3]、乳香-沒藥[4]、郁金[5]、雞血藤[6]中諸多提取物具有抗炎、抗氧化、抗血栓等作用，可通過不同途徑發(fā)揮中樞神經保護作用。研究[7]發(fā)現，脈管復康膠囊能改善腦梗死恢復期患者的神經功能缺損，提高治療的整體有效率。本研究也提示脈管復康膠囊對于急性腦梗死具有同樣的效果。

Hcy 是連接蛋氨酸和葉酸循環(huán)的中間非飲食氨基酸[17]。高Hcy 具有較強神經、血管毒性，是心腦血管的獨立危險因素。研究[18]發(fā)現，高Hcy 是腦血管疾病的獨立危險因素。除此之外，高Hcy 也參與到腦梗死患者的再次復發(fā)。血管新生形成新的血管網是腦梗死后神經功能恢復的重要前提。研究[19]發(fā)現，Hcy 主要通過靶向關鍵的血管生成因子和破壞肌動蛋白細胞骨架來抑制血管生成。Ang-1[20]是血管內皮分泌的促血管生成因子，是血管成熟與重塑強力誘因。動物研究中[21]，Ang-1 通過抑制神經細胞自噬發(fā)揮神經保護作用，減輕再灌注損傷。另有研究中[22]，Ang-1 可以抑制IL-6 導致的血管內皮通透性的改變發(fā)揮保護作用。在臨床研究[23]中，Ang-1的水平與急性腦梗死的病情嚴重程度和90 d的預后呈負相關。脈管復康膠囊的可能通過降低Hcy 水平，提高Ang-1 水平發(fā)揮血管神經保護作用。

炎癥因子深度參與到動脈粥樣硬化病理過程，以及腦梗死發(fā)生后的神經元進一步損傷。hs-CRP 作為參與動脈粥樣硬化病理過程中的重要炎癥因子一直備受關注?；A實驗[24]發(fā)現，非編碼RNA 通過調控hs-CRP的表達促進急性腦梗死。同樣，IL-6 作為炎癥因子家族的重要一員，與腦梗死的預后息息相關。臨床研究[25-27]也發(fā)現急性腦梗死常合并全身炎癥反應，且機體炎癥因子水平的異常升高會加劇患者不良預后。本研究中，相較于對照組，治療組hs-CRP和IL-6 水平顯著降低，同時治療組有著更輕的神經功能缺損。

本研究發(fā)現脈管復康膠囊輔助治療具有減輕急性腦梗死患者神經功能缺損，提高日常生活能力和臨床療效的作用。該結果可能與降低hs-CRP、IL-6、Hcy 水平，提高Ang-1 水平有關。然而，血清學指標之間的變化是否有相互作用及脈管復康膠囊作用于血清學指標的機制仍值需進一步探討。