張稚淳 孫力超 孫秋月 田 古
1.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院重點實驗室,北京 100700;2.國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院分子腫瘤學國家重點實驗室,北京 100021;3.國家癌癥中心國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院國際交流處,北京 100021
肝癌是我國第四大常見惡性腫瘤,第二大致死惡性腫瘤[1]。目前,針對肝癌的治療手段主要包括手術(shù)切除、靶向治療、放化療、介入治療等,但這些治療手段療效有限,肝癌5 年生存率不到10%[2]。腫瘤干細胞是腫瘤細胞中的一群特殊細胞,具有自我復制、多細胞分化和抵抗治療的能力[3],腫瘤干細胞被認為是腫瘤治療失敗、復發(fā)及轉(zhuǎn)移的關鍵原因[4]。因此,肝癌干細胞(liver cancer stem cells,LCSCs)被認為是最有希望的肝癌治療靶標。為進一步了解LCSCs 領域的研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢,本研究對近10 年Web of Science 數(shù)據(jù)庫收錄的LCSCs 領域的文獻進行分析,以期為研究人員從事相關研究提供參考。
數(shù)據(jù)來源于Web of Science 核心數(shù)據(jù)庫,檢索策略:#1 TS=(“l(fā)iver cancer”O(jiān)R“l(fā)iver carcinoma”O(jiān)R“l(fā)iver neoplasm”O(jiān)R“l(fā)iver tumor”O(jiān)R“hepatoma”O(jiān)R“hepatocellular carcinoma”O(jiān)R“Hepatocellular Cancer”O(jiān)R“HCC”O(jiān)R“hepatic cancer”O(jiān)R“hepatic neoplasm”O(jiān)R“hepatic tumor”)AND #2 TS=(“Neoplastic Stem Cells”O(jiān)R“Neoplastic Stem Cell*”O(jiān)R“Cancer Stemness”O(jiān)R“cancer stem cell*”O(jiān)R“tumor-initiating cell*”O(jiān)R“neoplastic stem like cell*”O(jiān)R“cancer stem like cell*”O(jiān)R CSC* OR“CSLC*”);時間跨度:2011—2020 年;文獻類型:Article;語種:English;索引:SCI-EXPANDED。共檢索到1481 篇文獻。
Web of Science 核心數(shù)據(jù)庫中檢索到1481 篇文獻,通過人工剔除無效文獻472 篇,對數(shù)據(jù)Web of Science 格式數(shù)據(jù)進行去重。最終獲得1000 篇研究論文作為研究樣本,以“RefWorks”格式將文獻數(shù)據(jù)導入CiteSpace(version 5.7.R5)[5]和VOSviewer[6]獲取LCSCs知識圖譜。設置每1 年為1個分區(qū),時間跨度為2011—2020 年,利用VOSviewer 對國家、機構(gòu)、作者進行可視化分析,采用CiteSpace 軟件對文獻進行關鍵詞突現(xiàn)分析,結(jié)合Excel 軟件對檢索結(jié)果的年份、國家、機構(gòu)、作者、期刊、被引文獻及關鍵詞的頻次進行統(tǒng)計性描述。
2011—2020 年LCSCs 相關文獻發(fā)表量為1000 篇,2011 年的發(fā)文量為30 篇,2018 年以前發(fā)文量持續(xù)增長,2018—2020 年發(fā)文量呈波動式增長。LCSCs 相關文獻發(fā)文量總體呈增長趨勢。見圖1。
全球共有46個國家開展LCSCs的相關研究,該領域發(fā)文量前5 位的國家分別是中國(702 篇,70.2%)、美國(163 篇,16.3%)、日本(104 篇,10.4%)、韓國(63 篇,0.63%)和意大利(28 篇,0.28%)。該領域中心性居于前5 位的國家分別是美國(0.51)、意大利(0.34)、法國(0.34)、中國(0.32)和日本(0.29)。運行VOSviewer 設置頻次閾值為1,創(chuàng)建國家網(wǎng)絡地圖見圖2,國家網(wǎng)絡圖中有46個節(jié)點和678個鏈接,46個國家組成了7個集群。
全球共有305個機構(gòu)開展LCSCs的相關研究,該領域發(fā)文量前5 位的研究機構(gòu)分別是第二軍醫(yī)大學(81 篇)、中山大學(47 篇)、復旦大學(46 篇)、香港大學(45 篇)和上海交通大學(33 篇)。該領域中心性排名前5 位的機構(gòu)分別是浙江大學(0.31)、復旦大學(0.18)、北京大學(0.17)、中國醫(yī)學科學院(0.16)和第二軍醫(yī)大學(0.14)。運行VOSviewer 設置頻次閾值為5,創(chuàng)建機構(gòu)網(wǎng)絡地圖見圖3,在機構(gòu)網(wǎng)絡圖中有107個節(jié)點和1392個鏈接。107 所機構(gòu)組成了10個集群。
全球總共有438 位作者涉及LCSCs的相關研究,發(fā)文量前5 位的作者分別是Stephanie Ma(17 篇)、Taro Yamashita(15 篇)、Jia Fan(14 篇)、Hongyang Wang(14 篇)和Shuichi Kaneko(13 篇)。共同被引前5 位的作者分別是Taro Yamashita(657 次)、Stephanie Ma(562 次)、Zhen Fan Yang(314 次)、Josep M Llovet(262 次)和Tsutomu Chiba(234 次)。運行VOSviewer設置頻次閾值為5,創(chuàng)建作者網(wǎng)絡地圖見圖4,在作者網(wǎng)絡圖中有185個節(jié)點和4772個鏈接。
1000 篇LCSCs 文獻總共分布于291 種期刊中。該領域發(fā)文量前5 位的期刊分別是Oncotarget(63 篇)、Hepatology(44 篇)、Cancer letters(38 篇)、PLoS One(36 篇)和Scientific reports(29 篇)。共被引前5 位的期刊分別是Hepatology(2391 次)、Cancer research(1796 次)、Gastroenterology(1272 次)、Nature(1267 次)和Cell(1093 次)。
運行VOSviewer,進行被引頻次統(tǒng)計,共同被引前5 位的參考文獻見表1。其中,Taro 等[7]2009 年發(fā)表的“EpCAM-positive hepatocellular carcinoma cells are tumor-initiating cells with stem/progenitor cell features”被引頻次最高。
表1 共被引前5 位的文獻
運行VOSviewer,創(chuàng)建關鍵詞網(wǎng)絡圖見圖5,LCSCs 鑒定的干性標志物的研究,調(diào)控LCSCs的轉(zhuǎn)錄因子、長鏈非編碼RNA、微小RNAs、癌基因和信號通路的研究,LCSCs 與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相互作用促進轉(zhuǎn)移的機制研究;LCSCs 防御藥物攻擊的耐受研究,靶向LCSCs的藥物治療研究,LCSCs的代謝重編程和有氧糖酵解的代謝研究是LCSCs 領域研究的熱點。
運行CiteSpace,在關鍵詞聚類的基礎上通過“Burstness”獲得突顯詞(圖6),LCSCs 干性研究-靶向LCSCs 治療研究-LCSCs 生物學機制研究是LCSCs 研究趨勢,靶向LCSCs的抑制劑研究是LCSCs的重點研究方向。
我國不到30%的肝癌患者能夠早發(fā)現(xiàn)和早診斷[8],晚期肝癌患者平均生存期不足1 年[9]。肝癌仍然是一項威脅我國居民健康的挑戰(zhàn)[10]。雖然,分子靶向治療[11]和化療[12]可用于部分肝癌患者,但臨床獲益仍不令人滿意。因此,探索新的肝癌全身治療方法至關重要。肝癌的轉(zhuǎn)移、復發(fā)是導致肝癌患者高死亡率的重要原因。腫瘤干細胞在腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、耐藥、復發(fā)及預后中發(fā)揮重要作用,靶向LCSCs的治療手段將可能有效治療肝癌,有望提高肝癌的5 年生存率。因此,靶向LCSCs的研究成為了肝癌領域的研究熱點。
通過CiteSpace 發(fā)現(xiàn),近10 年的LCSCs 發(fā)文量呈增長趨勢,中國在該領域發(fā)文量居世界首位,占全球發(fā)文量的70.2%,中國投入了大量的資金和精力從事LCSCs的研究,表明LCSCs 是肝癌領域研究的重點。進一步通過關鍵詞聚類分析LCSCs的研究熱點。Ma 等[13]從人類肝細胞系中鑒定和分離出表達CD133 表面表型的CSCs 群體。Yang 等[14]發(fā)現(xiàn)CD90 陽性肝細胞癌細胞是具有干/祖細胞特征的腫瘤起始細胞。Shan等[15]研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子NANOG 是肝癌中干細胞的生物標志物,它可以通過IGF1R 信號通路維持干細胞自我更新。研究發(fā)現(xiàn),LncHDAC2 通過激活Hedgehog 信號驅(qū)動LCSCs的自我更新[16]。Nault 等[17]研究發(fā)現(xiàn),在肝細胞癌的基因型-表型關系中,p53 失活促進了LCSCs的特征。Kuo 等[18]研究發(fā)現(xiàn),OCT4和c-JUN的正反饋調(diào)節(jié)導致c-JUN 癌基因的持續(xù)表達,增強了肝癌細胞的干性。Huang 等[19]研究發(fā)現(xiàn)減弱Wnt/βcatenin 信號通路,可消除肝癌中索拉非尼耐藥的干細胞樣細胞。研究發(fā)現(xiàn),LCSCs 有利于糖酵解并抑制氧化磷酸化,以促進干性和對治療的抵抗力[20],用線粒體ROS 誘導劑處理的LCSCs 抑制自我更新能力[21]。基于以上研究和熱點分析發(fā)現(xiàn)LCSCs的鑒定,調(diào)控LCSCs的轉(zhuǎn)錄因子、癌基因和信號通路等是LCSCs領域研究的熱點。
通過關鍵詞突顯圖發(fā)現(xiàn),靶向LCSCs的藥物治療研究是LCSCs 近幾年研究的重點。Liu 等[22]研究發(fā)現(xiàn),一種新的苦參堿衍生物通過抑制PI3K/AKT 信號通路抑制肝癌細胞和LCSCs。Sun 等[23]研究發(fā)現(xiàn),鹽霉素通過去磷酸化的FAK和ERK1/2 通路抑制LCSCs的遷移和侵襲。Maehara 等[24]研究發(fā)現(xiàn),二甲雙胍通過AMPK-CEBPβ 通路調(diào)節(jié)肝癌細胞系中CD133的表達。Tsai 等[25]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素通過抑制肝細胞癌中的AhR/ERK/SK1 信號傳導抑制轉(zhuǎn)移和癌癥干細胞的比例。Wang 等[26]研究發(fā)現(xiàn),三氧化二砷通過靶向SRF/MCM7 復合物抑制LCSCs和轉(zhuǎn)移?;谝陨涎芯?,靶向調(diào)控LCSCs的基因或者信號通路是肝癌治療的新靶點。
綜上所述,LCSCs 是肝癌研究的熱點和重點方向,靶向LCSCs 治療肝癌的藥物研發(fā)將進一步提高肝癌的臨床療效,成為臨床治療肝癌的新選項,在臨床上發(fā)揮更重要的作用。