俞根，李冬梅，張世斌，陳劍，江建軍，彭駿

（江西省贛西腫瘤醫(yī)院腫瘤一病區(qū)，萍鄉(xiāng) 337019）

肺癌是最常見(jiàn)的癌癥，死亡率較高[1]。 對(duì)于無(wú)法手術(shù)的局部晚期非小細(xì)胞肺癌 （Nonsmall-cell Lung Cancer，NSCLC）， 同步放化療后序貫免疫治療，是最有效的治療方案[2-3]。 由于毒性作用的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)潛在益處， 部分II/III 期NSCLC 患者不能接受標(biāo)準(zhǔn)同步放化療， 進(jìn)而選擇僅接受常規(guī)分割放療或進(jìn)行大分割圖像引導(dǎo)放療[4]。 由此可見(jiàn)，放射治療是此類(lèi)患者治療的基石。 目前仍缺乏針對(duì)接受了放療合并有肺不張的老年II/III 期非小細(xì)胞肺癌患者的生存預(yù)測(cè)模型， 因此有必要構(gòu)建一個(gè)可靠而準(zhǔn)確的預(yù)后模型。 Nomogram 通過(guò)基于特定的臨床和病理變量產(chǎn)生一個(gè)單一的數(shù)字來(lái)預(yù)測(cè)某一事件的發(fā)生[5]。 作為一種視覺(jué)評(píng)分圖，提名圖的建立基于傳統(tǒng)的Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型， 且不犧牲回歸模型的準(zhǔn)確性。 目前還未見(jiàn)有針對(duì)放療合并有肺不張的老年II/III 期非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后Nomogram 模型的建立。 對(duì)于此類(lèi)患者來(lái)說(shuō)，探討其預(yù)后的影響因素對(duì)指導(dǎo)后續(xù)的治療和隨訪(fǎng)具有很大的臨床意義。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 回顧分析2018 年1 月至2020 年12 月在贛西腫瘤醫(yī)院收治的126 例非小細(xì)胞肺癌老年患者的病歷資料。 本研究經(jīng)贛西腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)討論并獲批準(zhǔn)。 觀(guān)察患者的臨床特征、治療數(shù)據(jù)及對(duì)治療的反應(yīng)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《2018 V1 NCCN 臨床實(shí)踐指南： 非小細(xì)胞肺癌 （英文版）》[6]中II/III 期非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）胸部MRI 證實(shí)合并有肺不張；（3）在我院接受了至少一個(gè)完整周期的放射治療；（4）年齡≥65 歲且臨床資料完整。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究存在禁忌(如造影劑過(guò)敏無(wú)法配合完成必要的影像學(xué)檢查)；（2）合并有其他原發(fā)的惡性腫瘤；（3）合并有精神疾病等無(wú)法完成隨訪(fǎng)的患者。

1.2 方法 所有患者均接受規(guī)范化的全身檢查，包括查體、頸胸腹部CT、腦部+胸部MRI 及骨掃描或PET/ CT 檢查。 選取的臨床病理特征與隨訪(fǎng)信息包括患者年齡、性別、組織學(xué)等級(jí)、T 分期、N 分期、手術(shù)、化療、腫瘤大小、婚姻狀況、治療方案、生存時(shí)間（從確診到死亡或隨訪(fǎng)終止時(shí)間）及生存狀態(tài)（生存或死亡）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPS 23.0 和R 3.2.2 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。首先采用單因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型篩選預(yù)后影響因素，然后進(jìn)行多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析得出獨(dú)立預(yù)后影響因素及預(yù)后指數(shù)(PI)， 建立預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型。 總生存采用Kaplan-Meier 法計(jì)算并行Logrank 檢驗(yàn)， 組間分類(lèi)數(shù)據(jù)行χ2檢驗(yàn)。利用Nomogram 預(yù)測(cè)模型評(píng)估患者1 年的總生存率。 P<0.1 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（同時(shí)結(jié)合臨床意義考量）。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 這些患者年齡均≥65 歲，中位年齡75～80 歲；63 例（50%）為男性；62 例（49.21%）已婚；37 例（29.37%）為AJCC II 期；101 例（80.16%）未曾接受手術(shù)治療；93 例（73.81%）曾經(jīng)接受化療；組 織 學(xué) 等 級(jí)I、II、III、IV 級(jí) 的 患 者 分 別 有7 例（5.56%）、46 例 （36.51%）、71 例 （56.35%）、2 例（1.59%）；T 分期為T(mén)1、T2、T3、T4 期的患者分別有15 例（11.90%）、42 例（33.33%）、37 例（29.37%）、32 例（25.40%）；N 分期為N0、N1、N2、N3 期的患者分 別 有36 例 （28.57%）、24 例 （19.05%）、58 例（46.03%）、8 例 （6.35%）； 腫瘤大?。? cm、5～10 cm、≥10 cm 的患者分別有67 例 （53.17%）、54 例（42.86%）、5 例（3.97%）。 126 例患者的臨床特征，見(jiàn)表1。

表1 126 例接受了放療的合并肺不張的老年II/III 期非小細(xì)胞肺癌的患者基線(xiàn)表[n(%)]

2.2 單變量和多變量的COX 回歸分析 單因素分析結(jié)果顯示，年齡超過(guò)75 歲、男性、T 分期≥2、N分期≥1、未手術(shù)、腫瘤直徑超過(guò)5 cm 是預(yù)后不良的影響因素。 多因素回歸分析結(jié)果顯示，年齡超過(guò)75 歲、男性、N 分期≥1、未手術(shù)、腫瘤直徑超過(guò)5 cm 也是總生存的影響因素， 而T 分期與總生存無(wú)顯著關(guān)系，見(jiàn)表2。

表2 影響預(yù)后的單因素分析和多因素回歸分析

2.3 Nomogram 預(yù)測(cè)模型的建立和臨床應(yīng)用 經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)Cox 的回歸模型適用于II/III 期非小細(xì)胞肺癌并肺不張接受放射治療后的老年患者。年齡、性別、N 分期、手術(shù)、腫瘤大小5 個(gè)協(xié)變量與總生存相關(guān)，構(gòu)建了Nomogram 預(yù)測(cè)模型（圖1）。校準(zhǔn)曲線(xiàn)表明，Nomogram 預(yù)測(cè)模型顯示出1 年總生存率的觀(guān)察值和預(yù)期值之間有良好的相關(guān)性 （Cindex=0.685）（圖2）。 DCA 顯示，Nomogram 的臨床應(yīng)用價(jià)值優(yōu)于TNM 分期，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值（圖3）。

圖1 II/III 期非小細(xì)胞肺癌并肺不張接受放射治療后的老年患者1 年OS 列線(xiàn)圖

圖2 II/III 期非小細(xì)胞肺癌并肺不張接受放射治療后的老年患者預(yù)后Nomogram 模型的校準(zhǔn)曲線(xiàn)，x 軸為總生存率列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)值，y 軸為kaplan-Meier 法計(jì)算的實(shí)際總生存率

圖3 TNM 分期與Nomogram 模型的決策曲線(xiàn)（DCA 圖），x 軸表示閾值概率，y 軸表示凈利益

3 討論

大約三分之一的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) 患者在就診時(shí)被診斷為局部或區(qū)域晚期不可切除的疾病[7]。放射治療(RT) 是不能手術(shù)或不能切除的I 至III 期疾病患者的主要局部治療[8]。 值得注意的是，本研究中的放療患者均在CT 定位的基礎(chǔ)上，融合了MRI 定位， 更好地界定了腫瘤組織和轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)[9]。 我們知道，相對(duì)于體能狀態(tài)良好的患者，合并有肺不張的老年患者在治療和預(yù)后方面異質(zhì)性更大， 目前沒(méi)有合適的工具來(lái)預(yù)測(cè)預(yù)后及指導(dǎo)治療。

TNM 分期是大多數(shù)臨床醫(yī)生和醫(yī)學(xué)研究人員對(duì)惡性腫瘤進(jìn)行分類(lèi)的標(biāo)準(zhǔn)方法， 被廣泛用于癌癥治療評(píng)估和預(yù)后評(píng)估[10]。 但與單獨(dú)的TNM 分期相比， 包含有臨床病理因素的Nomogram 模型，通過(guò)組合能獲得更顯著的預(yù)后值[11]。臨床醫(yī)生可以根據(jù)Nomogram 模型預(yù)測(cè)患者的生存情況，幫助II/III期非小細(xì)胞肺癌并肺不張接受放射治療后的老年患者制定治療和回訪(fǎng)策略。

既往曾有學(xué)者根據(jù)患者的胸部放療劑量、肝轉(zhuǎn)移與否、寡轉(zhuǎn)移/多發(fā)轉(zhuǎn)移、化療周期數(shù)及對(duì)化療的反應(yīng)5 個(gè)指標(biāo)建立了IV 期小細(xì)胞肺癌預(yù)后分析的Nomogram 模型[12]。 也有學(xué)者基于SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建了肺肉瘤樣癌的生存預(yù)測(cè)模型并驗(yàn)證，認(rèn)為年齡、性別、組織學(xué)類(lèi)型、TNM 分期、腫瘤直徑大于5 cm、手術(shù)、放療和化療都是影響PSC 患者預(yù)后的獨(dú)立因素[13]。 我們的研究回顧了本院就診的126名II/III 期非小細(xì)胞肺癌并肺不張接受放射治療后的老年患者， 多因素分析顯示年齡超過(guò)75 歲、男性、N 分期≥1、未手術(shù)、腫瘤直徑超過(guò)5 cm 是這類(lèi)患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 通過(guò)COX 多因素分析的結(jié)果構(gòu)建列線(xiàn)圖， 預(yù)測(cè)II/III 期非小細(xì)胞肺癌并肺不張接受放射治療后的老年患者的1 年總生存率，通過(guò)C 指數(shù)及校準(zhǔn)曲線(xiàn)和DCA 圖進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示了列線(xiàn)圖良好的預(yù)測(cè)能力，可為臨床醫(yī)生對(duì)目標(biāo)患者的預(yù)后進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估提供參考。

年齡的增加會(huì)導(dǎo)致患者免疫力下降， 從而促使腫瘤惡化，減少患者的生存時(shí)間，這不難理解。多個(gè)研究先后表明男性肺癌患者與女性患者比較，表現(xiàn)出相對(duì)較差的預(yù)后和對(duì)治療的反應(yīng)[14]，這一觀(guān)點(diǎn)在本研究中也得到了印證。 許多學(xué)者認(rèn)為性別對(duì)患者的影響可能與激素有關(guān)[15]，具體的機(jī)制還有待更多的探索。 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與乳腺癌、前列腺癌、 肺癌和結(jié)直腸癌的不良結(jié)局一致相關(guān)[16]。Oberije 等人開(kāi)發(fā)了一個(gè)包含548 名III 期NSCLC患者數(shù)據(jù)集的生存預(yù)測(cè)模型，構(gòu)建了一個(gè)由年齡、性別、陽(yáng)性淋巴結(jié)站數(shù)、總腫瘤體積和其他三個(gè)因素組成的多變量模型（MV 模型）[17]。 所以對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更多的患者， 臨床醫(yī)生可以提前知曉其不良的預(yù)后。

研究表明， 雖然目前肺癌的治療已經(jīng)進(jìn)入多學(xué)科綜合治療時(shí)代，但傳統(tǒng)的手術(shù)、放療和化療仍然是有效的治療手段，其中以手術(shù)治療效果最佳[18]。雖然多數(shù)NSCLC 患者確診時(shí)已是中晚期， 錯(cuò)過(guò)了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，但基于不斷更新的指南、共識(shí)，結(jié)合在本院研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果， 認(rèn)為即使是處于局部晚期的老年肺癌患者，手術(shù)也有利于其預(yù)后，臨床醫(yī)生應(yīng)該主動(dòng)進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診， 探討新輔助治療和輔助治療的選擇問(wèn)題， 為體能狀態(tài)允許的患者手術(shù)創(chuàng)造機(jī)會(huì)，最終改善預(yù)后。 雖然本研究的T 分期未納入最終的預(yù)后獨(dú)立影響因素， 但腫瘤大小超過(guò)5 cm（T 分期≥3）的患者風(fēng)險(xiǎn)更高。 在2014 年一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后因素的回顧性研究中，記錄了包括性別、吸煙史、合并癥、體能狀態(tài)（PS）、組織學(xué)分化、疾病分期、治療和總生存期在內(nèi)的臨床數(shù)據(jù)， 最終多因素Cox回歸分析結(jié)果證實(shí)PS 和疾病分期是獨(dú)立的預(yù)后因素[19]，這也和我們的人群選擇、預(yù)后與腫瘤大小相關(guān)相互印證。 有研究顯示細(xì)胞毒性化療適度地改善了II-III 期非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后[20]，但本研究沒(méi)有充分的證據(jù)支持該結(jié)論， 可能與病例數(shù)較少導(dǎo)致的統(tǒng)計(jì)值無(wú)顯著差異有關(guān)。

綜上所述， 對(duì)于II/III 期非小細(xì)胞肺癌并肺不張接受放射治療后的老年患者，Nomogram 預(yù)測(cè)模型能很好地預(yù)測(cè)其總生存率。 年齡小于75 歲、女性、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、行手術(shù)治療、腫瘤直徑小于5 cm 的患者預(yù)后往往較好。今后仍需增大樣本量，拓寬隨訪(fǎng)信息維度，進(jìn)一步驗(yàn)證Nomogram 預(yù)測(cè)模型的可靠性， 確保II/III 期非小細(xì)胞肺癌并肺不張接受放射治療后的老年患者預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。