肖劍文，黃麗，袁裕波

（江西省贛州市第三人民醫(yī)院精神科，贛州 341000）

認(rèn)知功能障礙是精神分裂患者的一個主要癥狀， 與大腦皮層、 顳葉及邊緣系統(tǒng)功能的整合有關(guān)，可表現(xiàn)為智力損害、言語損害等，嚴(yán)重影響患者的生活、工作。 有研究表明，精神分裂癥患者的認(rèn)知功能損害可能與前額葉多巴胺（Dopamine，DA） 功能下降有關(guān)，5-羥色胺 （5-hydroxytryptamine，5-HT）能、乙酰膽堿能等神經(jīng)元也都參與其中[1]。 齊拉西酮是選擇性單胺能阻斷劑， 對5-HT 受體、D2 受體具有極高的親和力，D2受體可通過前額葉皮質(zhì)對學(xué)習(xí)、 記憶起到關(guān)鍵作用，從而改善患者的認(rèn)知功能，但部分患者認(rèn)知缺陷改善的效果不佳[2]。 為了尋求其他更好的治療方案， 部分學(xué)者開始研究抗抑郁藥對精神分裂癥患者認(rèn)知功能的改善效果， 并取得了一定的療效[3]。但其中關(guān)于去甲腎上腺素能和特異性5-HT 能抗抑郁藥（Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant，NaSSA）米氮平的相關(guān)研究較少，米氮平是抗抑郁藥， 對于5-HT1B、5-HT2 受體、5-HT3 受體等都有著拮抗作用。 目前，臨床評估認(rèn)知功能的方法有迷津測驗、韋氏記憶測驗、數(shù)字劃消測驗等， 但這些方法容易受到評估者和受試者相關(guān)因素的影響，客觀性、準(zhǔn)確性等存在不足。 事件相關(guān)電位（Event-related Potential，ERP）被稱作“認(rèn)知電位”，通過視覺、聽覺等多感覺刺激腦部某一部位，使腦區(qū)電位產(chǎn)生變化，通過數(shù)據(jù)反饋出來，可作為判斷大腦高級功能的有效指標(biāo)。 失匹配性負(fù)波（Mismatch Negative，MMN）是ERP 的重要成分，絕大多數(shù)研究表明，認(rèn)知存在障礙的精神分裂癥患者MMN 電位波幅低且潛伏期長， 說明MMN可作為評估認(rèn)知功能變化的指標(biāo)[4]。 基于此，本研究選取MMN 作為精神分裂癥患者認(rèn)知功能變化的觀察指標(biāo)， 探討在齊拉西酮基礎(chǔ)上加用米氮平治療精神分裂癥對MMN 電位的影響。 現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)贛州市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。 選取2018 年10 月至2019 年10 月于我院就診的精神分裂癥患者100 例， 采用隨機數(shù)字表法分為兩組， 各50 例。 研究組男32例，女18 例；年齡18～51 歲，平均（32.37±5.89）歲；左利手0 例，右利手50 例。 對照組男31 例，女19例；年齡19～53 歲，平均（33.20±5.96）歲；左利手1例，右利手49 例。 患者病程、婚姻狀況及受教育年限組間比較無顯著差異（P＞0.05）；兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）精神分裂癥符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第五版（DSM-Ⅴ）[4]中診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）首次發(fā)病年齡≥18 歲；（3）年齡18～60 周歲；（4）有足夠的聽力水平以完成研究必需的檢查；（5）陽性與陰性 癥 狀 量 表 （Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）總分≥60 分；（6）患者及家屬已簽署知情同意書；（7）入組前2 周內(nèi)未接受過其他相關(guān)治療或服用過可能影響認(rèn)知功能的藥物。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并顱內(nèi)感染或顱內(nèi)腫瘤者；（2）合并嚴(yán)重全身性感染者；（3）對本研究藥物所含成分有過敏史者；（4）有酒精、藥物濫用史者；（5）妊娠、哺乳期婦女；（6） 有嚴(yán)重的暴力傾向或自傷傾向者；（7）入院前6 個月內(nèi)接受過經(jīng)顱磁刺激治療者。

1.2 研究方法

1.2.1 研究設(shè)計 本研究依據(jù)入院順序進行1～100編號，依據(jù)隨機數(shù)字表法分為兩組。 本研究共持續(xù)8 周，主要在第4、8 周進行訪視。

1.2.2 給藥方案 對照組口服鹽酸齊拉西酮片（重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司， 國藥準(zhǔn)字H20070078，規(guī)格：20 mg）治療，起始劑量40 mg/d，根據(jù)不同患者情況， 于1 周內(nèi)加至80～160 mg/d，治療8 周。 在對照組基礎(chǔ)上，研究組口服米氮平片（哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司， 國藥準(zhǔn)字H20060702，規(guī)格：15 mg）治療，起始劑量15 mg/d，并維持劑量不變，治療8 周。

1.3 觀察指標(biāo) （1）療效：以治療8 周較治療前的PANSS 評分減分率作為療效指標(biāo)。減分率≥75%為臨床痊愈，≥50%為顯著進步，≥25%為好轉(zhuǎn)，＜25%為無效[5]。 總有效率=（臨床痊愈+顯著進步+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。 （2）PANSS 總分[6]：比較兩組治療前、治療4 周、8 周的PANSS 總分。 PANSS包括陽性、陰性、一般精神病理量表，共30 個條目，每條1～7 分，評分越高表示患者病情越嚴(yán)重。（3）MMN 電位：比較兩組治療前、治療4 周、8 周的MMN 潛伏期和波幅。 用Eprime 軟件呈現(xiàn)刺激，美國產(chǎn)ECI 電極帽電極系統(tǒng)采集腦電，澳大利亞康迪（Neueo）公司產(chǎn)64 導(dǎo)腦電事件相關(guān)誘發(fā)電位監(jiān)測系統(tǒng)記錄、分析腦電數(shù)據(jù)。 （4）不良反應(yīng)：采用治療時出現(xiàn)的癥狀量表 （Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）[7]記錄治療期間的不良反應(yīng)（頭痛、惡心嘔吐、失眠、嗜睡）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用IBM SPSS Statistics 22.0 軟件處理數(shù)據(jù)，采用雙側(cè)檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。 計量資料采用（±s）描述，組間比較用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較用配對樣本t 檢驗。 計數(shù)資料用頻數(shù)描述，組間計數(shù)資料比較用χ2檢驗，等級采用秩和檢驗， 組間多個時點比較用一般線性重復(fù)度量方差分析檢驗；采用Pearson 相關(guān)性分析患者人口統(tǒng)計學(xué)資料、疾病資料與MMN 電位的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 療效 治療8 周，研究組治療總有效率高于對照組（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組療效比較[n（%）]

2.2 PANSS 總分 治療前，兩組PANSS 總分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療4 周、治療8 周的PANSS 總分低于治療前， 兩組治療8 周的PANSS 總分低于治療4 周， 且研究組治療4 周、8周的PANSS 總分低于相應(yīng)對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組PANSS 總分比較（±s，分）

表2 兩組PANSS 總分比較（±s，分）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與治療4 周比較，bP＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療4 周 治療8 周研究組對照組50 50 83.25±13.79 81.59±13.38 45.32±4.51ab 49.75±5.36ab F 組間 P 組間F 時點 P 時點F 組間·時點P 組間·時點---66.37±10.51a 71.46±11.89a 4.223 P=0.043 819.492 ＜0.001 13.169 ＜0.001

2.3 MMN 電位 經(jīng)相關(guān)性分析基線時MMN 潛伏期和波幅與年齡、性別、婚姻狀況、受教育年限無顯著相關(guān)性，潛伏期與病程呈正相關(guān)，波幅與病程呈負(fù)相關(guān)。 兩組治療前、治療4 周MMN 潛伏期和波幅比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療8 周的潛伏期短于治療前，波幅高于治療前，兩組治療8 周的潛伏期短于治療4 周，波幅高于治療4周，研究組治療8 周的潛伏期短于對照組，波幅高于對照組（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組MMN 電位比較(±s)

表3 兩組MMN 電位比較(±s)

注：與治療前比較，cP＜0.05；與治療4 周比較，dP＜0.05。

組別 例數(shù) 時間 潛伏期/ms 波幅/μV研究組4.62±3.15 5.32±3.23 8.03±3.35cd 4.57±3.08 5.05±3.17 6.51±3.22cd 18.917 ＜0.001 68.601 ＜0.001 5.137 P=0.007 50對照組50治療前治療4 周治療8 周治療前治療4 周治療8 周F 組間 P 組間F 時點 P 時點F 組間·時點P 組間·時點231.27±15.36 225.58±13.54 211.37±11.89cd 232.14±15.29 226.25±14.03c 218.54±12.46cd 4.385 P=0.039 114.378 ＜0.001 7.958 ＜0.001

2.4 不良反應(yīng) 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[n（%）]

3 討論

精神分裂癥是一種病因復(fù)雜， 臨床表現(xiàn)異質(zhì)性的慢性致殘性疾病，患者普遍存在著認(rèn)知障礙，導(dǎo)致患者學(xué)習(xí)、記憶、運動協(xié)調(diào)性等功能受損。 認(rèn)知障礙已經(jīng)逐漸成為精神分裂癥治療的靶癥狀。齊拉西酮是治療精神分裂癥的常用藥物， 可以通過阻斷5-HT2 受體和DA 受體來控制患者癥狀，但在臨床實際觀察中發(fā)現(xiàn)， 抗精神藥物對于精神分裂癥患者的認(rèn)知功能改善效果仍然有限。 近些年研究發(fā)現(xiàn)， 抗抑郁藥對于認(rèn)知功能改善可能有一定的效果， 其中米氮平能拮抗5-HT 受體和DA受體，使DA 和甲腎上腺素釋放增加，改善患者的認(rèn)知障礙，與齊拉西酮聯(lián)用可能會有更好的效果，需做進一步探究。

ERP 包括P300、MMN 等， 其中MMN 對于一些認(rèn)知功能缺陷有高度敏感性， 可以靈敏地反映出患者的認(rèn)知功能改善情況。 本研究結(jié)果顯示，治療8 周， 與對照組比較， 研究組治療總有效率較高， 研究組PANSS 總分低于對照組，MMN 潛伏期短于對照組，波幅高于對照組，說明齊拉西酮聯(lián)合米氮平治療精神分裂癥可以提高療效， 改善患者臨床癥狀，促進認(rèn)知功能恢復(fù)。 分析原因在于：前額皮質(zhì)的α2受體、5-HT2 和腎上腺素能神經(jīng)元與認(rèn)知功能密切相關(guān)， 而米氮平能夠拮抗背側(cè)縫際核5-HT 能神經(jīng)元和藍(lán)斑去甲腎上腺素能神經(jīng)元胞體-樹突以及突觸前5-HT1B、α2自身受體或異質(zhì)性受體；同時，米氮平能夠使突觸后特異性5-HT1 受體產(chǎn)生興奮， 而對突觸后5-HT2、5-HT3 受體產(chǎn)生拮抗作用。 因而，米氮平能夠幫助精神分裂癥患者改善其認(rèn)知損害[9]。 齊拉西酮能夠拮抗5-HT 受體，與α1腎上腺素受體結(jié)合，并且與H1 組胺受體有微弱的親和性，不與毒蕈堿受體結(jié)合；齊拉西酮還能作用于前額葉，阻斷5-HT2 受體，解除5-HT2 對DA 的抑制作用，促使前額葉DA 恢復(fù)正常，促進患者認(rèn)知功能改善[10]。 因而，將齊拉西酮與米氮平聯(lián)合使用在精神分裂癥患者的治療中能夠改善患者的臨床癥狀和認(rèn)知功能。 此外，兩組患者治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)比較無顯著差異， 說明齊拉西酮聯(lián)合米氮平治療精神分裂癥患者無嚴(yán)重的不良反應(yīng)?？赡苁怯捎诿椎接休^好的耐受性， 幾乎無抗膽堿作用， 在齊拉西酮治療的基礎(chǔ)上輔助用米氮平不僅能夠增強療效，縮短治療時間，而且不會引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

綜上所述， 齊拉西酮聯(lián)合米氮平治療精神分裂癥患者可以提高治療效果， 改善患者的臨床癥狀和認(rèn)知功能，且無嚴(yán)重的不良反應(yīng)，安全性高。

(收稿日期2021-06-24)