胡杰，吳慧群，鄔甦，龔愛(ài)斌，艾文偉

（1.江西省人民醫(yī)院全科，南昌 330006；2.江西省人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，南昌 330006）

腦小血管病 （Cerebral Small Vessel Disease，CSVD）是指由腦小血管病變引起的疾病，其中包括腦內(nèi)小動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管[1]。 這些腦血管構(gòu)成腦組織供血的基本單位， 對(duì)維持腦功能起著重要作用。 而在糖尿病患者中，腦小血管病發(fā)生率明顯升高。 因此，找到糖尿病腦小血管病的影響因素，對(duì)于干預(yù)其發(fā)生發(fā)展尤為重要。 長(zhǎng)期高糖狀態(tài)引起的細(xì)胞因子表達(dá)失衡、 氧化應(yīng)激化及腦血流動(dòng)力學(xué)改變?cè)谔悄虿∧X小血管的病程中起著非常重要的作用。 氧化應(yīng)激與炎癥的致病機(jī)制密不可分， 炎性信號(hào)通路與氧化應(yīng)激相互影響。 本研究中， 通過(guò)測(cè)定糖尿病腦小血管病患者外周血清中IL-1β、TNF-α 炎癥因子的水平變化， 旨在探討NF-κB 介導(dǎo)的炎癥因子表達(dá)在糖尿病腦小血管發(fā)生、發(fā)展中的作用，深入認(rèn)識(shí)糖尿病腦小血管的發(fā)病機(jī)制及演變過(guò)程，提出新的診療靶點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 臨床資料選取2019 年9 月1 日至2020 年12 月31 日在我院住院的2 型糖尿病患者，患者符合2009 年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)的2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)， 所有患者均經(jīng)過(guò)MRI 診斷證實(shí)皮質(zhì)下的白質(zhì)以及基底節(jié)區(qū)至少一處發(fā)生損傷或者梗塞，以及腦室周圍有缺血性白質(zhì)。 患者頭腦清醒對(duì)本研究知情同意。 根據(jù)PI 將患者分為高PI 組（PI＞1.5)、正常PI 組（1.2≤PI≤1.5）。 同時(shí)選擇正常組50 例。 排外標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重的肺、肝、腎等重要器官功能不全。（2）高血壓疾病及腦血管畸形、大腦中動(dòng)脈雙側(cè)供血區(qū)病變患者; 先天性大腦中動(dòng)脈、頸動(dòng)脈狹窄或異常患者。

1.2 一般資料 患者年齡、體重指數(shù)、血壓等。 代謝檢測(cè)：將患者抽取的靜脈血檢測(cè)FBG、Hb A1c、TG、Scr、BUN，LDL-C、HDL、URIC、PI。 本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.3 CSVD 神經(jīng)影像學(xué)特征包括以下4 項(xiàng) （1）靜息性腔隙性腦梗死（LI），（2）腦白質(zhì)高信號(hào)(WMH)（3）血管周圍間隙(EPVS),（4）深部腦微出血(CMB)。評(píng)為1 分包括：其中靜息性LI≥1 個(gè)腔隙灶；WMH或者不規(guī)則的已延伸到深部白質(zhì)的腦室旁WMH；深部CMB≥1 個(gè)CMB 評(píng)為1 分；EPVS＞10 個(gè)基底節(jié)區(qū)EPVS。 評(píng)為2 分包括： 早期融合的深部WMH；4 項(xiàng)相加為CSVD 總負(fù)荷評(píng)分，范圍0～4 分，MRI 未發(fā)現(xiàn)CSVD 病變以0 分表示。 CSVD 總負(fù)荷越重評(píng)分越高。

1.4 ELISA 檢測(cè)IL-1β、TNF-α 炎癥因子

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 所有計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，計(jì)量資料用（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)，采用多因素有序回歸分析IL-1β、TNF-α 炎癥因子與CSVD 總負(fù)荷評(píng)分的關(guān)系。 用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間一般情況比較 見(jiàn)表1。

表1 糖尿病與正常組間一般情況比較

2.2 不同CSVD 總負(fù)荷臨床特征比較 見(jiàn)表2。

表2 糖尿病組中不同CSVD 總負(fù)荷臨床特征比較

2.3 多因素有序回歸分析 經(jīng)校正年齡、 空腹血糖、糖化血紅蛋白、LDL-C、IL-1β 、TNF-α 后，進(jìn)行的多因素有序回歸分析顯示， 空腹血糖、LDL-C、IL-1β 、TNF-α 水 平 是CSVD 總負(fù)荷評(píng)分升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.092，95%CI：1.009～1.101，P=0.018）。 見(jiàn)表3。

表3 高PI 組與正常PI 組間一般情況比較

3 討論

腦小血管病主要包括LI 和WML，可引起共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知能力下降等癥狀，常在磁共振掃描時(shí)被發(fā)現(xiàn)[2]。 腦小血管病患病率隨著血糖的升高而升高。2 型糖尿病是腦小血管病的一個(gè)最重要的危險(xiǎn)因素[3]。 大腦的神經(jīng)細(xì)胞通過(guò)線粒體將葡萄糖和氧轉(zhuǎn)化為能量和水，同時(shí)也產(chǎn)生大量的活性氧(ROS)，而在腦組織中不飽和脂肪酸較多， 單位質(zhì)量耗氧更高，導(dǎo)致產(chǎn)生的脂質(zhì)過(guò)氧化物更多，同時(shí)在腦中的抗氧化防御機(jī)制差， 產(chǎn)生大量的活性氧易對(duì)腦內(nèi)細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激損傷[4]。 本研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者中，炎癥因子的表達(dá)明顯高于正常組，提示炎癥調(diào)節(jié)在糖尿病腦小血管病中起重要作用。 且高PI 組明顯高于正常PI 組，可能炎癥調(diào)節(jié)及氧化應(yīng)激參與影響了腦部血管的動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展，進(jìn)一步影響了腦部的供血。 研究顯示高PI 說(shuō)明了腦動(dòng)脈阻力增大，與腦小血管病的發(fā)生密切相關(guān)。

NF-κB 和Nrf2 信號(hào)是細(xì)胞內(nèi)兩條重要的參與炎癥調(diào)節(jié)及抗氧化基因表達(dá)調(diào)控的信號(hào)通路，在氧化應(yīng)激下游信號(hào)通路中起著重要的作用。 IL-1β、IL-6,TNF-α 等多種炎癥遞質(zhì)的基因啟動(dòng)子和增強(qiáng)子中均包含NF-κB 位點(diǎn)[5]，活化的NF-κB 可誘導(dǎo)多種Nrf2 相關(guān)黏附分子、 趨化因子及細(xì)胞因子等的表達(dá)[6]，參與腦缺血損傷的炎癥過(guò)程[7-8]。 在急性腦缺血中，神經(jīng)元細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞中都有NF-κB 的激活， 而此時(shí)神經(jīng)元細(xì)胞大量增殖[9]。 NF-κB 在腦血管的內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中有較低量的表達(dá)。 NF-κB 作為重要轉(zhuǎn)錄因子，其與Nrf2 相互作用，對(duì)各種炎癥和免疫反應(yīng)，基因的轉(zhuǎn)錄起著關(guān)鍵性作用[10]。 在神經(jīng)系統(tǒng)中，Nrf2 主要通過(guò)調(diào)節(jié)下游的血紅素加氧酶1 (HO-1)和GSH 保護(hù)各種腦內(nèi)細(xì)胞免受氧化活性等物質(zhì)的損傷[11]， 在多個(gè)實(shí)驗(yàn)中表明活化Keap1-Nrf2 信號(hào)通路可以清除ROS， 減輕腦缺血后神經(jīng)元細(xì)胞的氧化損傷[12-13]。 在本研究中，發(fā)現(xiàn)在不同的CSVD 總負(fù)荷中，年齡、空腹血糖、糖化血紅蛋白、LDL-C、IL-1β 、TNF-α 有明顯差異， 在進(jìn)一步多因素有序回歸分析顯示，空腹血糖、LDL-C、IL-1β 、TNF-α 水平是CSVD 負(fù)荷評(píng)分增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 提示由NF-κB 和Nrf2 介導(dǎo)的信號(hào)通路通過(guò)炎癥激活參與了糖尿病腦部小血管病的發(fā)生與發(fā)展。 但本研究樣本量少，入選的多為老年人群，動(dòng)脈硬化較為明顯，腦小血管疾病發(fā)病率高，因此可能對(duì)CSVD 總負(fù)荷評(píng)分有所影響。

長(zhǎng)期高糖狀態(tài)引起的細(xì)胞因子表達(dá)失衡、氧化應(yīng)激化在腦小血管疾病的病程中起著重要的作用。 氧化應(yīng)激與炎癥的致病機(jī)制密不可分，炎性信號(hào)通路與氧化應(yīng)激相互影響，相互作用。