陳見(jiàn)輝 馮奕習(xí) 李漢秋 曹 婷

東莞市中醫(yī)院檢驗(yàn)科(東莞 523000)

與成年女性相似，青春期女性多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高，但由于下丘腦垂體軸不成熟，青少年更可能有在初潮后可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)5年的生理上的月經(jīng)間隔期[1]。青少年更容易長(zhǎng)痤瘡，而不會(huì)伴隨睪酮的差異。此外，對(duì)于青少年人群中多囊卵巢的定義也存在分歧[1]。鑒于此，成人PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)難以適用于青春期人群。

與竇狀卵泡計(jì)數(shù)相比，抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone, AMH)可能是更好的判定PCOS典型卵巢卵泡過(guò)多的因素，較高的AMH水平與月經(jīng)紊亂和更大的卵巢體積有關(guān)[2]。25-羥基維生素 D3[25(OH)D3] 的缺乏被認(rèn)為是PCOS癥狀的伴隨狀態(tài)[3]。已證明補(bǔ)充 25(OH)D3可降低PCOS女性的血清雄激素水平、多毛癥、胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)等，并可使月經(jīng)周期正?；痆4]。但國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)有關(guān)于青春期PCOS人群體內(nèi)AMH與25(OH)D3的關(guān)聯(lián)性研究，現(xiàn)我院對(duì)上述人群的體內(nèi)生物學(xué)指標(biāo)進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

參照更新的《鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)》[5]內(nèi)容，根據(jù)青春期PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入在2019年1月—2020年12月在我院婦科門診就診的PCOS青春期女性79名，另選擇同期體檢的非PCOS健康對(duì)照85名作為研究對(duì)象。

1.2 方法

對(duì)所有受試者測(cè)量身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、診治醫(yī)師詢問(wèn)是否有痤瘡、多毛以及月經(jīng)情況。研究對(duì)象在月經(jīng)期的第3～5天空腹采集靜脈血用于檢測(cè)黃體生成素、卵泡刺激素、總睪酮、硫酸脫氫表雄酮、AMH和 25(OH)D3。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

2 結(jié) 果

2.1 PCOS組與對(duì)照組臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果比較

健康對(duì)照組的月經(jīng)稀發(fā)/閉經(jīng)率為44.7%，PCOS組的月經(jīng)稀發(fā)/閉經(jīng)率高達(dá)89.9%，遠(yuǎn)高于健康對(duì)照組，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。健康對(duì)照組的痤瘡發(fā)生率為32.9%，而PCOS組的痤瘡率較高，達(dá)49.4%，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032)。與健康對(duì)照組相比，PCOS組患者的BMI、AMH值、總睪酮和硫酸脫氫表雄酮體內(nèi)檢出水平較高，而25(OH)D3檢出水平在PCOS組較低(P值均<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 PCOS組與對(duì)照組臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果比較

2.2 PCOS組與對(duì)照組的AMH及25(OH)D3的相關(guān)性分析

PCOS組的AMH與總睪酮呈正相關(guān)關(guān)系，與25(OH)D3呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P值均<0.05)，對(duì)照組的AMH與25(OH)D3呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P=0.004)，見(jiàn)表2。

表2 PCOS組與對(duì)照組的AMH及25(OH)D3的相關(guān)性分析

2.3 AMH與25(OH)D3缺乏/不足的情況分析

按照文獻(xiàn)的定義[6]，將25(OH)D3分為不足組和缺乏組，對(duì)不足和缺乏組的AMH水平進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：25(OH)D3缺乏組的AMH水平高于25(OH)D3不足組，對(duì)照組和PCOS組的25(OH)D3缺乏組的AMH水平均高于25(OH)D3不足組，兩兩比較其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。健康對(duì)照組的25(OH)D3缺乏率為67.1%(57/85)，而PCOS組的25(OH)D3缺乏率為96.2%(76/79)，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.68，P<0.001)，見(jiàn)表3。

表3 AMH與25(OH)D3缺乏/不足的情況分析

3 討 論

多囊卵巢綜合征是女性不孕的重要潛在原因，其對(duì)青春期女性的影響也十分巨大，包括多毛、痤瘡等高雄表征以及月經(jīng)稀發(fā)/閉經(jīng)等[7]。PCOS通常初發(fā)于青春期，其患病率可達(dá)9.1%[8]。此外，青春期PCOS進(jìn)展下去，遠(yuǎn)期發(fā)生2型糖尿病、代謝綜合征、血脂異常、心血管疾病、抑郁癥和睡眠呼吸暫停的風(fēng)險(xiǎn)十分巨大[9]。由于最新的指南建議在初潮后8年內(nèi)不要在青少年中使用超聲標(biāo)準(zhǔn)[5]，因此尋找新的生物標(biāo)志物用于評(píng)估PCOS對(duì)青春期造成的影響十分重要。而將AMH納入到評(píng)估青春期PCOS患病的影響將會(huì)使這部分人群受益，最大的原因?yàn)锳MH是評(píng)估PCOS的非侵入性標(biāo)志物。從生物學(xué)指標(biāo)的選取上亦具有合理性，因?yàn)橐延醒芯孔C實(shí)AMH是評(píng)估卵巢卵泡過(guò)多的替代標(biāo)志物[10]，且由于在青少年群體中不適宜使用經(jīng)腹超聲檢查的技術(shù)，因而使用AMH評(píng)估PCOS的卵巢及卵泡數(shù)將是理想之選。

本研究的結(jié)果顯示，青春期PCOS人群的月經(jīng)稀發(fā)/閉經(jīng)率更高，其高雄激素血癥(總睪酮、硫酸脫氫表雄酮的水平)高于對(duì)照組，且高雄表征(痤瘡)的發(fā)生率也高于健康對(duì)照組，此外PCOS組的BMI指數(shù)顯著高于對(duì)照組，此與鄭波[9]等人的研究結(jié)果類似。肥胖對(duì)于PCOS的發(fā)病具有推波助瀾的作用，并可導(dǎo)致PCOS癥狀的惡化，如肥胖可導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗和高胰島素血癥，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟性激素結(jié)合球蛋白減少，致使隨后產(chǎn)生高雄激素血癥。另外，胰島素通過(guò)與其自身受體結(jié)合來(lái)刺激卵泡膜細(xì)胞中卵巢雄激素的產(chǎn)生，過(guò)量的雄激素產(chǎn)生可能導(dǎo)致痤瘡、脫發(fā)和多毛癥等，這些都是 PCOS 的主要特征[11]。

本研究的結(jié)果顯示PCOS患者的血清總睪酮水平顯著高于對(duì)照組，與張美微[11]等人的研究結(jié)果一致。研究結(jié)果顯示，PCOS患者體內(nèi)升高的AMH對(duì)卵泡刺激素誘導(dǎo)的芳香酶活性具有抑制作用，導(dǎo)致睪酮向雌激素的轉(zhuǎn)化減少，以及睪酮水平升高[12]。AMH 的這種作用解釋了本研究中發(fā)現(xiàn)的AMH與 PCOS 組總睪酮之間的正相關(guān)性，表明高雄激素血癥可能有助于小竇卵泡的增加，從而增加 PCOS 中 AMH 的分泌[12]。

本研究結(jié)果顯示，25(OH)D3的檢出水平在青春期女性組低于健康對(duì)照組，在PCOS組的25(OH)D3缺乏率高達(dá)96.2%，表明低水平的25(OH)D3狀態(tài)在青春期女性群體中普遍存在。維生素D缺乏狀態(tài)并不局限于骨骼性疾病中，在不同人群中均已觀察到，如代謝綜合征患者等。維生素D通過(guò)維生素D受體對(duì)卵巢功能和機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生作用，對(duì)婦女的生育力具有公認(rèn)的作用[12]。事實(shí)上，已有研究在子宮內(nèi)膜和卵巢顆粒細(xì)胞(生殖細(xì)胞)上鑒定出維生素D受體，表明維生素D及其受體對(duì)機(jī)體的生殖免疫具有重要的作用。已有研究證實(shí)，低水平的25(OH)D3是導(dǎo)致婦女不孕癥的重要原因之一，在子宮內(nèi)膜異位癥或多囊卵巢綜合征患者中已觀察到[13-14]。低 25(OH)D3水平似乎與代謝綜合征有關(guān)[15]。眾所周知PCOS 女性的胰島素敏感性下降，高胰島素血癥發(fā)生率較高，而肥胖是其表現(xiàn)之一[16]，本研究揭示的PCOS組BMI水平高于對(duì)照組，且 25(OH)D3水平低于對(duì)照組可作為證據(jù)之一。此外，研究表明25(OH)D3可以調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞中的脂肪生成并刺激胰腺中的胰島素細(xì)胞合成。已有研究在病態(tài)脂肪組織中測(cè)量了25(OH)D3水平，25(OH)D3缺乏者肥胖率較高，且與脂肪堆積率血清25(OH)D3水平呈正相關(guān)，表明脂肪組織可能是25(OH)D3的儲(chǔ)存庫(kù)[17]。已有研究顯示，高患病率25(OH)D3的缺乏已體現(xiàn)在超重/肥胖的兒童和青少年群體中[18]。上述研究可解釋PCOS組的25(OH)D3較低的原因。

最近的研究顯示AMH與25(OH)D3的關(guān)系密切，如基因分析顯示，維生素D反應(yīng)元件已被鑒定出錨定在AMH 啟動(dòng)子基因上，體外實(shí)驗(yàn)表明25(OH)D3增強(qiáng)了該啟動(dòng)子的活性[14]，表明AMH與25(OH)D3的相關(guān)性，不僅僅在青春期PCOS人群中觀察到，在高齡育齡婦女人群中也觀察到[13-14]。此外，研究者發(fā)現(xiàn)，在早育婦女中補(bǔ)充維生素D，AMH的水平也隨之增加[19]。AMH可調(diào)節(jié)原始卵泡的始動(dòng)，而25(OH)D3對(duì)卵泡發(fā)育產(chǎn)生影響，如25(OH)D3對(duì)AMH的調(diào)節(jié)預(yù)計(jì)會(huì)影響卵巢儲(chǔ)備耗竭的速度等，而AMH是評(píng)估卵巢儲(chǔ)備能力最有效的生物標(biāo)志物，因此可解釋本研究發(fā)現(xiàn)的AMH與25(OH)D3之間存在的負(fù)相關(guān)關(guān)系。

綜上所述，青春期多囊卵巢綜合征人群的AMH值較高，而25(OH)D3水平較低，可考慮將AMH作為評(píng)估青春期PCOS發(fā)病潛在的生物標(biāo)志物。是否積極補(bǔ)充25(OH)D3可改善青春期PCOS人群的高雄激素血癥/表征以及月經(jīng)稀發(fā)/閉經(jīng)等情況，需要進(jìn)一步的臨床研究加以證實(shí)。