劉芷谷 楊黛稚 陳丹蕊 林惠敏 呂 婧 鄧洪容 姚 斌 許 雯

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病學(xué)科，廣東省糖尿病防治重點實驗室(廣州 510630)

1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)是器官特異性的自身免疫性疾病，其發(fā)病機制為在遺傳因素和環(huán)境因素共同作用下，T淋巴細胞介導(dǎo)一系列自身免疫反應(yīng)被激活，引起胰島β細胞破壞和功能衰竭，最終出現(xiàn)內(nèi)源性胰島素的絕對缺乏[1]。T1DM患者必須使用外源性胰島素來控制高血糖，但由于其自身β細胞功能衰竭，因此血糖波動較大，血糖控制困難。低血糖、胰島素抵抗、體質(zhì)量增加、脂肪營養(yǎng)不良等是導(dǎo)致T1DM患者依從性低、血糖達標情況不理想的主要原因[2-4]。如何在不增加低血糖及其他相關(guān)不良反應(yīng)的情況下改善血糖控制，是T1DM治療中備受關(guān)注的問題。

α-葡萄糖苷酶抑制劑(alpha-glucosidase inhibitors, AGIs)是一種通過抑制α-葡萄糖苷酶從而延遲碳水化合物吸收，達到降低餐后高血糖作用的口服降糖藥，目前臨床上使用的藥物主要有阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。研究表明，AGIs夠使2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c, HbA1c)水平降低，且不增加患者體質(zhì)量[5]。目前AGIs主要用于治療T2DM患者的餐后高血糖，但由于其降糖機制不依賴于內(nèi)源性胰島素，國內(nèi)外也有研究探討AGIs在T1DM中的作用，部分研究發(fā)現(xiàn)AGIs與胰島素聯(lián)用可改善T1DM患者的血糖控制[6-8]。

然而，關(guān)于胰島素基礎(chǔ)上聯(lián)用AGIs是否有助于T1DM患者改善HbA1c、是否影響低血糖發(fā)生風(fēng)險等仍有爭議[9-11]。因此，本研究系統(tǒng)評價了在胰島素基礎(chǔ)上聯(lián)用AGIs對成人T1DM患者血糖控制及不良反應(yīng)發(fā)生情況的影響，以期為成人T1DM患者使用AGIs治療提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

以“alpha-glucosidase inhibitors”、“acarbose”、“miglitol”、“voglibose”、“insulin-dependent diabetes”、“diabetes mellitus, type 1”、“insulin”為英文檢索詞，以“α-葡萄糖苷酶抑制劑”、“阿卡波糖”、“米格列醇”、“伏格列波糖”、“胰島素依賴型糖尿病”、“1型糖尿病”、“胰島素”為中文檢索詞，在PubMed/Medline、Embase、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、萬方和維普中英文數(shù)據(jù)庫中，檢索從建庫到2021年5月31日發(fā)表的，關(guān)于胰島素聯(lián)合AGIs治療T1DM的隨機或非隨機對照試驗。檢索文獻語種限定為英文和中文。

1.2 研究方法

1.2.1 納入標準 ①研究類型：隨機或非隨機對照研究；②研究對象：≥18歲的T1DM患者；③干預(yù)措施：胰島素聯(lián)用α-葡萄糖苷酶抑制劑vs胰島素聯(lián)用或不聯(lián)用安慰劑；④若以HbA1c為結(jié)局指標，干預(yù)時間需≥12周。

1.2.2 排除標準 ①研究對象合并糖尿病酮癥酸中毒或高滲性昏迷等急性并發(fā)癥、嚴重的肝腎功能損害、急性感染或其他嚴重應(yīng)激狀態(tài)的患者；②研究對象包括伴有可能影響試驗情況(如貧血、近期大量輸血或失血、妊娠等)的患者；③未能提供結(jié)局指標。

1.2.3 結(jié)局指標 療效指標包括 HbA1c、空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、平均血糖(mean plasma glucose, MPG)、餐后2小時血糖(2-hour postprandial plasma glucose, 2h-PPG)、平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursions, MAGE)和最大血糖波動幅度(largest amplitude of glycemic excursion, LAGE)；安全性指標包括總不良反應(yīng)發(fā)生率、低血糖發(fā)生率和低血糖事件發(fā)生次數(shù)；其他指標包括每日胰島素劑量、體質(zhì)量和血脂譜。

1.2.4 數(shù)據(jù)提取 由2名研究者根據(jù)入排標準獨立篩選文獻，若有分歧則與第3名研究者進行討論解決。提取的數(shù)據(jù)包括篇名、第一作者和發(fā)表年份、受試者總數(shù)、平均年齡、隨訪時間、研究分組情況、干預(yù)措施和結(jié)局指標。

1.2.5 質(zhì)量評價 采用紐卡斯爾-渥太華量表 ( Newcastle-Ottawa Scale，NOS) 對納入的研究進行質(zhì)量評價。NOS評分標準包括3個方面：研究對象選擇0～4分；研究對象的可比性0～2分；暴露0～3分。所獲分數(shù)越高，提示文章質(zhì)量相對較高。NOS評分小于或等于5分為低質(zhì)量, 大于5分為高質(zhì)量。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

使用Review Manager 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。連續(xù)型變量采用標準化均數(shù)差(standardized mean difference, SMD)為效應(yīng)指標，二分類變量采用相對危險度(risk ratio,RR)為效應(yīng)指標，效應(yīng)量范圍用 95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。用χ2檢驗和I2檢測異質(zhì)性，若P≥0.10，I2≤50%提示異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型分析；若P<0.10，I2>50%則提示異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型分析。檢驗水準為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 篩選結(jié)果與納入文獻的基本特征

共檢索獲得515篇文獻，剔除重復(fù)文獻109篇，閱讀文章題目和摘要后剔除351篇，剩余55篇文獻閱讀全文后，根據(jù)納入和排除標準最終納入文獻10篇[10-19]，其中平行組對照研究4篇[14, 16, 18-19]，交叉對照6篇[10-13, 15, 17]。文獻篩選流程及結(jié)果如圖1，納入文獻基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻基本特征

2.2 納入研究的質(zhì)量評價

本次Meta分析所納入的10項研究NOS評分為6～7分，均屬于高質(zhì)量研究，見表2。

表2 納入研究的NOS質(zhì)量評價

2.3 療效評價

分別從HbA1c、血糖水平和血糖波動情況變化評估療效。因各研究關(guān)于HbA1c、MPG、FPG、2h-PPG、MAGE和 LAGE的變化方面存在異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行分析。

2.3.1 HbA1c水平 共納入6項研究[10-11, 14-16, 18](n=476)。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組的HbA1c水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-2.58，95%CI:-4.55～-0.62，P=0.01)，見圖2。

圖2 AGIs對HbA1c影響的森林圖

2.3.2 血糖水平 有5項研究[10-12, 18-19](n=186)、4項研究[11-12, 14, 17](n=269)和2項研究[14, 16](n=352)分別報道了治療前后MPG、FPG和2h-PPG的變化。結(jié)果顯示，試驗組的MPG、FPG和2h-PPG水平均小于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(分別為SMD=-2.08，95%CI:-2.90～-1.26，P<0.001；SMD=-1.98，95%CI:-3.32～-0.63，P=0.004；SMD=-2.65，95%CI:-3.58～-1.71，P<0.000 01)，見圖3。

2.3.3 血糖波動情況 有4項研究[10, 12, 18-19](n=172)和2項研究[18-19](n=132)分別報道了治療前后MAGE和LAGE的變化。結(jié)果顯示，試驗組的MAGE和LAGE水平均低于對照組，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(分別為SMD=-2.19，95%CI:-3.59～-0.79，P=0.002；SMD=-1.36，95%CI:-2.42～-0.30，P=0.01)，見圖4。

從理論上講,大霧的生成需要凝結(jié)核、水汽和冷卻3要素。由于大霧發(fā)生在近地面,一般而言凝結(jié)核條件總能滿足;冷卻條件在一定的天氣條件下也容易滿足。因此,水汽條件對大霧的形成至關(guān)重要。圖5a為模擬的2016年3月16日16時水汽通量散度分布圖,由圖5a可知,大霧發(fā)生時,華東沿海及內(nèi)陸大部分地區(qū)水汽通量散度在-0.2～-0.6×10-7 g/(cm2·hPa·s)之間,為弱的水汽輻合區(qū)域;并且在大霧維持期間(16日16時—17日02時,圖略),華東沿海及內(nèi)陸大部分地區(qū)也都是弱的水汽輻合區(qū)?？梢娝丛床粩嗟某掷m(xù)輸送,是此次平流霧得以發(fā)展和持續(xù)的重要條件之一。

圖3 AGIs對MPG、FPG、2h-PPG影響的森林圖注：A：AGIs對MPG影響的森林圖；B：AGIs對FPG影響的森林圖；C：AGIs對2h-PPG影響的森林圖

圖4 AGIs對MAGE、LAGE影響的森林圖注：A：AGIs對MAGE影響的森林圖；B：AGIs對LAGE影響的森林圖

2.4 安全性評價

分別從總不良反應(yīng)發(fā)生率、低血糖發(fā)生率和低血糖事件的發(fā)生次數(shù)評價安全性。其中，各研究總不良反應(yīng)的發(fā)生率、低血糖發(fā)生率之間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析；而低血糖事件的發(fā)生次數(shù)之間存在異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行分析。

2.4.1 總不良反應(yīng)的發(fā)生率 5項研究[10-11, 13-14, 16](n=426)報道了治療前后總不良反應(yīng)(包括胃腸道不良反應(yīng)、低血糖、肝功能異常及其他)的發(fā)生情況。結(jié)果顯示，試驗組總不良反應(yīng)的發(fā)生率高于對照組(RR=1.98，95%CI:1.68～2.33，P<0.001)，見圖5，其中以胃腸道不良反應(yīng)為主，如腹脹、腹痛、排氣增多或腹瀉等。Hollander等[14]報道6名對照組患者和25名試驗組患者因不良事件而停止服用研究藥物，但未具體提及因胃腸道不良反應(yīng)退出試驗的數(shù)據(jù)。Riccardi等[16]報道試驗組和對照組分別有4名和1名患者因胃腸道不良事件退出研究。

圖5 AGIs對總不良反應(yīng)發(fā)生率影響的森林圖

2.4.2 低血糖發(fā)生率和低血糖事件的次數(shù) 有4項研究[11-13, 17](n=42)和3項研究[14, 16, 19](n=464)分別報道了低血糖發(fā)生率和低血糖事件發(fā)生次數(shù)。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組和對照組的低血糖發(fā)生率與低血糖事件發(fā)生次數(shù)均無統(tǒng)計學(xué)差異(分別為RR=1.50，95%CI:0.59～3.79，P=0.39；SMD=0.21，95%CI:-3.12～3.54，P=0.90)，見圖6。僅Riccardi等的研究報道試驗組中1名患者因意識喪失而需住院治療，這被認為與低血糖有關(guān)[16]。而其他研究均未報道嚴重低血糖事件的發(fā)生。

圖6 AGIs劑對低血糖發(fā)生率和低血糖事件次數(shù)影響的森林圖注：A：AGIs對低血糖發(fā)生率影響的森林圖；B：AGIs對低血糖發(fā)生次數(shù)影響的森林圖

2.5 其他指標

各研究關(guān)于治療前后每日胰島素總劑量、體質(zhì)量和血脂的變化之間存在異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行分析。

2.5.1 每日胰島素總劑量 共納入5項研究[10-11, 14, 16, 19](n=506)。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的每日胰島素總劑量低于對照組(SMD=-2.23，95%CI:-3.89～-0.57，P=0.009)，見圖7。

圖7 AGIs對每日胰島素總劑量影響的森林圖

2.5.2 體質(zhì)量 共納入3項研究[10, 14, 16](n=380)。Meta分析結(jié)果顯示，2組患者的體質(zhì)量無統(tǒng)計學(xué)差異(SMD=-0.29，95%CI:-1.06～0.47，P=0.45)，見圖8。

圖8 AGIs對體質(zhì)量影響的森林圖

圖9 AGIs對甘油三酯、HDL-C影響的森林圖注：A：AGIs對甘油三酯影響的森林圖；B：AGIs對HDL-C影響的森林圖

2.6 發(fā)表偏倚

本Meta分析共納入10項臨床研究，但各項研究報告的結(jié)局指標不一，其中報告了FPG、2h-PPG、低血糖發(fā)生率、低血糖發(fā)生次數(shù)、體質(zhì)量、血脂等結(jié)局指標的研究小于5項，無法通過繪制漏斗圖來評估發(fā)表偏倚[20]。因此本文僅根據(jù)HbA1c、MPG、總不良反應(yīng)發(fā)生率和每日胰島素總劑量等指標繪制漏斗圖，以評估納入研究發(fā)表偏倚。觀察漏斗圖(圖10)，初步認為納入的文獻間可能存在一定的發(fā)表偏倚。

圖10 根據(jù)不同指標繪制的漏斗圖注：A：根據(jù)HbA1c繪制的漏斗圖；B：根據(jù)MPG繪制的漏斗圖；C：根據(jù)總不良反應(yīng)發(fā)生率繪制的漏斗圖；D：根據(jù)每日胰島素總劑量繪制的漏斗圖

3 討 論

流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國T1DM患者存在血糖監(jiān)測頻率低、胰島素治療不規(guī)范、血糖控制差、并發(fā)癥發(fā)生率高、經(jīng)濟負擔重等問題[21]。目前，治療T1DM的主要手段是胰島素替代療法，但胰島素易造成低血糖、體質(zhì)量增加、脂肪營養(yǎng)不良等不良反應(yīng)，導(dǎo)致T1DM患者依從性低，難以維持理想的血糖水平[22]。

AGIs主要通過抑制小腸黏膜刷狀緣的α-葡萄糖苷酶，延遲葡萄糖在小腸內(nèi)的吸收而降低餐后血糖。研究表明，AGIs可降低T2DM患者的餐后血糖，改善HbA1c水平，增加血液胰高血糖素樣肽-1濃度和調(diào)節(jié)腸道菌群[23]。此外，阿卡波糖被證實可降低T2DM患者血脂及體質(zhì)量指數(shù)[24-25]，減少T2DM患者的心血管并發(fā)癥的發(fā)生率，并可以預(yù)防葡萄糖耐量受損個體的高血壓和腦血管疾病的發(fā)生[26-27]。由于AGIs的降糖機制不依賴于內(nèi)源性胰島素，從機制而言可與胰島素聯(lián)合應(yīng)用于T1DM[5]。自1979年以來，陸續(xù)有相關(guān)研究探索胰島素基礎(chǔ)上聯(lián)合AGIs在T1DM患者中的療效。現(xiàn)有研究顯示，聯(lián)用AGIs可改善成人T1DM患者的血糖水平，不增加患者體質(zhì)量，但會增加胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。然而此方案是否有助于改善HbA1c和血糖波動情況，是否可減少患者胰島素用量，是否增加低血糖發(fā)生風(fēng)險等仍存在爭議。有鑒于此，我們進行了這項研究以期提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)供臨床醫(yī)生參考。

首先，在HbA1c方面，國內(nèi)外多項研究表明胰島素聯(lián)合阿卡波糖可有效降低成人T1DM患者的HbA1c水平[11, 14-15, 18]，但也有部分研究發(fā)現(xiàn)此方案對成人T1DM患者的HbA1c無明顯改善作用[10, 16, 28]。2016年國內(nèi)一項系統(tǒng)回顧也提示T1DM患者在胰島素基礎(chǔ)上聯(lián)用阿卡波糖無明顯的HbA1c獲益[29]。Nagai等[30]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用米格列醇可降低T1DM患者的HbA1c，但Hillman等[31]的研究結(jié)論卻與此相反，即胰島素聯(lián)用米格列醇無改善HbA1c的效果，而Kubo等[32]的研究表明聯(lián)合應(yīng)用米格列醇僅導(dǎo)致HbA1c水平的輕度和暫時性下降(僅第4周時下降，第8和12周較前上升)。關(guān)于伏格列波糖的研究相對較少，國內(nèi)早前一項臨床試驗提示聯(lián)合使用伏格列波糖有助于T1DM患者降低HbA1c[33]。鑒于以上結(jié)論的不一致性，本研究系統(tǒng)分析了6項研究，提示胰島素聯(lián)合AGIs有助于成人T1DM患者降低HbA1c水平。

其次，在血糖波動情況方面，Gérard和馬艷榮等[10, 19]的研究均提示聯(lián)合使用阿卡波糖可改善成人T1DM患者的血糖波動情況，但Sachse和王薇等[12, 18]卻發(fā)現(xiàn)胰島素聯(lián)合阿卡波糖對T1DM患者血糖波動指標的影響無統(tǒng)計學(xué)差異。本研究綜合分析上述研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)成人T1DM患者使用胰島素聯(lián)合AGIs方案可有效改善血糖波動情況。

在胰島素用量方面，多項研究表明聯(lián)用阿卡波糖可減少每日胰島素的需求量[10-11, 19, 28]，Nagai和Kubo的研究[30, 32]也表明在接受胰島素強化治療的T1DM患者中，聯(lián)合應(yīng)用米格列醇可減少每日胰島素總劑量。但有部分研究顯示即便聯(lián)用阿卡波糖也無法減少T1DM患者每日胰島素用量[15-16]。本Meta分析結(jié)果提示，胰島素基礎(chǔ)上聯(lián)用AGIs可降低成人T1DM患者的每日胰島素總劑量，可能一定程度上有助于減少胰島素用量過多相關(guān)副反應(yīng)的發(fā)生。

最后，在低血糖發(fā)生風(fēng)險方面，Gérard等[10]的研究表明聯(lián)合使用阿卡波糖將增加T1DM患者低血糖的發(fā)生風(fēng)險，Kubo等[32]發(fā)現(xiàn)在接受胰島素強化治療的T1DM患者中，聯(lián)合應(yīng)用米格列醇也可增加低血糖事件的發(fā)生率。然而，Hollander 和Riccardi[14, 16]等認為聯(lián)合使用阿卡波糖不增加低血糖的發(fā)生次數(shù)。而McCulloch和馬艷榮等[9, 19]發(fā)現(xiàn)加用阿卡波糖可以減少T1DM患者夜間低血糖的發(fā)生。Rabasa-Lhoret等[17]發(fā)現(xiàn)使用阿卡波糖會減少T1DM患者運動性低血糖的發(fā)生，這可能與阿卡波糖可延遲葡萄糖吸收和對肝臟糖異生的抑制作用較小有關(guān)。Nagai等[30]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用米格列醇有助于T1DM患者減少午餐前和晚餐前低血糖事件的發(fā)生。日本的一項研究也表示晚餐前服用伏格列波糖可改善接受強化胰島素治療的T1DM患者的夜間低血糖發(fā)生情況[34]。本Meta分析結(jié)果提示，雖然AGIs增加了成人T1DM患者總不良反應(yīng)的發(fā)生率，其中以腹脹、腹痛、排氣增多或腹瀉等可耐受的胃腸道不良反應(yīng)為主，但此方案不增加低血糖事件的發(fā)生率和發(fā)生次數(shù)。

以上結(jié)果表明，與單用胰島素或聯(lián)用安慰劑相比，胰島素聯(lián)合AGIs治療成人T1DM患者可改善HbA1c、血糖水平及血糖波動情況，減少每日胰島素總劑量，且不增加心血管危險因素(體質(zhì)量和血脂)，同時也不會增加低血糖風(fēng)險。但仍需注意不良反應(yīng)尤其是胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生，因其可影響患者的依從性。有研究報道，隨著治療的繼續(xù)，AGIs所致大多數(shù)胃腸道副作用變得越來越少，一旦耐受，就更容易保持依從性[35]。

本研究的不足在于：①納入的研究隨訪時間均較短(最長者僅為32周)，無法評估長期使用此方案治療T1DM是否仍有療效和安全可靠；②由于該領(lǐng)域中高質(zhì)量研究相對較少，故我們根據(jù)納排標準納入了采用不同AGIs的研究，提取Meta分析可用信息，但這樣可能因為各研究間AGIs的種類、服藥頻率和劑量互不相同，從而無法確定最佳的藥物使用方法；③因近年無相關(guān)領(lǐng)域的新研究而導(dǎo)致所納入文獻較為陳舊，可能導(dǎo)致時效性不足；④納入文獻中只有2篇來自中國，可能會削弱對我國成人T1DM患者的適用性。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明，與安慰劑或單用胰島素相比，胰島素聯(lián)合AGIs治療有助于改善成人T1DM患者血糖控制情況且不增加低血糖風(fēng)險。更大樣本、多中心、包括國內(nèi)T1DM患者人群的臨床隨機對照試驗將有助于進一步證實AGIs對我國T1DM患者的獲益情況。