姜婷婷, 牟培源, 段偉宏, 劉全達, 白媛媛, 雷磊
(1.錦州醫(yī)科大學 火箭軍特色醫(yī)學中心聯(lián)合培養(yǎng)基地 肝膽外科, 遼寧 錦州 121000;2.中國人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學中心 肝膽外科, 北京 100088)
肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)全球每年新發(fā)病例數(shù)及死亡病例數(shù)約84.11萬人和78.16萬人[1]。肝癌根治性切除術是早期及中期HCC的主要治療方式,但由于肝硬化背景以及活動性肝炎等因素導致術后復發(fā)率高[2]。據(jù)報道手術切除后肝癌五年復發(fā)率高達70%[3]。目前,肝癌根治性切除術后復發(fā)性肝癌(recurrent hepatocellular carcinoma,RHCC)患者的治療方式包括肝移植、二次切除、肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)和熱消融等治療方式。肝移植為那些不能進行手術切除的病人提供了治愈的希望,但很大程度上受供體短缺的限制??紤]首次肝癌根治性切除術后,殘留肝臟較少、肝功能儲備差、術區(qū)與腹腔粘連加重和肝內結構改變導致二次手術難度加大等因素,僅有小部分RHCC患者能夠進行二次手術切除[4]。TACE被認為是中晚期肝癌患者的一線治療方式,但其治療效果受腫瘤大小、位置、動脈血供的影響,療效并不顯著[5-6]。有研究指出,在肝癌的治療中TACE聯(lián)合射頻消融或微波消融(transcatheter arterial chemoembolization combined with microwave ablation, TACE-MWA)比單獨TACE、單獨熱消融的療效更好[7-8]。TACE-MWA作為一種聯(lián)合治療策略,在治療HCC中得到廣泛應用,但在RHCC中的研究尚未見報道。本研究通過回顧性分析,比較TACE-MWA與單獨TACE治療RHCC的遠期療效。
本研究獲得中國人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學中心倫理審查委員會的批準(KY2022021)?;仡櫺苑治?014年1月至2017年12月在我院接受治療的RHCC患者的臨床資料,所有經TACE或TACE-MWA治療的患者均納入研究。所有患者術前均經病理學或非侵入性肝癌診斷標準診斷為肝癌復發(fā)[9]。納入標準:(1)肝癌根治性切除術后首次復發(fā)的肝癌;(2)因各種原因不能再次手術切除或肝移植;(3)Child-Pugh分級為A級或B級;(4)超聲檢查可見病灶,并存在可供消融的安全路徑;(5)凝血功能正常。排除標準:(1)存在肝外轉移;(2)合并有其他惡性腫瘤;(3)存在門靜脈癌栓。所有患者治療前均被告知治療意義以及可能出現(xiàn)的并發(fā)癥,并簽署手術知情同意書。
超聲診斷儀為Aloke-F75,探頭為UST-2200;微波治療儀為南京億高ECO-100AI10,頻率2 450 MHz,功率 40~65 W,微波針為ECO-100AI10;5F動脈導管或RH導管(泰爾茂,日本)及3F微型導管(ASKIA公司),空白栓塞顆粒(邁瑞通醫(yī)療器械公司)。
1.3.1 TACE治療
TACE手術是經超聲選擇后進行肝動脈化療栓塞。采用改良Seldinger技術穿刺右側股動脈后行選擇性動脈造影。明確腫瘤供血動脈后,將3F微型導管放入腫瘤供血動脈。根據(jù)腫瘤情況,將化療藥物(表柔比星20 mg、奧沙利鉑60 mg)與碘化油1∶1混合后與2 mL空白栓塞顆粒(100~300 μm)形成混合乳劑注入腫瘤供血動脈(血流停滯時結束),最后應用明膠海綿顆粒進行栓塞治療。
1.3.2 TACE-MWA治療
MWA治療在TACE治療后2周內進行[10]。根據(jù)腫瘤的部位、大小、數(shù)目等確定微波消融的輸出功率及消融時間,消融遵循由深到淺、多點消融的原則,其消融范圍要超過腫瘤邊緣0.5~1.0 cm,緊鄰重要器官的腫瘤部分,保證安全的前提,盡可能實現(xiàn)病灶的完全消融。對于腫瘤靠近胃腸或膈肌等關鍵部位的患者,則使用人工腹水或人工胸水。對于直徑大于5 cm的腫瘤,為達到一次滅活目的,可采用直接腫瘤雙針消融。腫瘤消融結束前20 s,熱針出針,即邊消融邊退針,防止針道止血以及腫瘤細胞經針道轉移。消融結束后,再次對肝臟行超聲檢查,觀察有無出血等并發(fā)癥。
兩組患者術后均行常規(guī)對癥、保肝治療措施。
術后1個月行增強MRI或增強CT,根據(jù)實體腫瘤反應評估標準(mRECIST)評估腫瘤反應,分為完全緩解(complete remission, CR),部分緩解(partial remission, PR),疾病進展(progression disease, PD),穩(wěn)定期疾病(stable disease, SD)[11]??陀^緩解率(objective response rate, ORR)定義為CR和PR之和,腫瘤控制率(disease control rate, DCR)定義為CR、PR和SD之和。對于未完全緩解(增強CT或增強MRI呈現(xiàn)部分強化的患者),給予額外的抗癌治療(TACE、MWA、索拉非尼等)。 住院期間,觀察、記錄患者術后并發(fā)癥,并根據(jù)介入放射學學會臨床實踐指南進行分類[12]。
術后2年內每3~4個月隨訪一次,2~5年每6個月隨訪一次,5年后每12個月隨訪一次,每次均進行增強影像學檢查,生化肝功能檢查和血清AFP檢查。主要觀察指標為總生存期,次要觀察指標為無進展生存期。
107例患者納入研究對象,60例接受單獨TACE治療,47例接受TACE-MWA治療。兩組患者的基線情況見表1。兩組患者在年齡,性別,病毒性肝炎,腫瘤大小等方面差異均無統(tǒng)計學意義,但兩組腫瘤數(shù)目差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.017)。經1∶1 PSM后,兩組患者各38人納入研究對象,所有變量在兩組間不存在統(tǒng)計學差異。
表1 病人基線資料
根據(jù)mRECIST標準,在治療1個月后比較兩組的腫瘤控制情況。CR,PR,SD,PD率在TACE組和TACE-MWA組分別為30%,28.3%,25%,16.7%和51.1%,23.4%,14.9%,10.6%(P=0.030)。ORR在兩組分別為58.3%,74.5% (P=0.082),DCR在兩組分別為83.3%,89.4%(P=0.373)。PSM后,CR,PR,SD,PD率在TACE組和TACE-MWA組分別為21.1%,28.9%,28.9%,21.1%和52.6%,23.7%,10.5%,13.2%(P=0.006)。ORR在兩組分別為50.0%,76.3%(P=0.018), DCR在兩組分別為78.9%,86.8%(P=0.361)。其中,1例患者(男,47歲,右葉5.9 cm復發(fā)性肝癌)接受治療后的影像圖如圖1。
A:術前增強CT提示復發(fā)性腫瘤呈不均勻高增強;B:TACE術后,CT顯示肝內彌漫性碘油攝?。籆:MWA術后1 d增強MRI提示腫瘤未見明顯增強;D:TACE-MWA治療1個月后,MRI顯示腫瘤完全緩解。
兩組患者中位隨訪期分別為24個月和36個月,中位生存時間分別為11個月和23個月。TACE組1,3,5年生存率分別為70%,33.9%,17.7%;TACE-MWA組1,3,5年生存率分別為80.9%,54.6%,35%(P=0.027,圖2A)。TACE組1,3,5年無進展生存率分別為46.7%,19.4%,13.4%;TACE-MWA組1,3,5年無進展生存率分別為68.1%,35.9%,28.9%(P=0.029,圖2B)。兩組患者1,3,5年生存率及無進展生存率差異具有統(tǒng)計學意義。PSM后TACE組1,3,5年生存率為73.7%,33.4%,15.3%; TACE-MWA組1,3,5年生存率為78.9%,57.3%,39.5%(P=0.038,圖2C)。PSM后TACE組1,3,5年無進展生存率為50%,18.4%,12.6%;TACE-MWA組1,3,5年無進展生存率為71.1%,39.5%,31.2%(P=0.049,圖2D)。與PSM前兩組患者生存率以及無進展生存率結果類似,差異具有統(tǒng)計學意義。
A:PSM前TACE組和TACE-MWA組生存曲線圖;B:PSM前TACE組和TACE-MWA組無進展生存曲線圖;C:PSM后TACE組和TACE-MWA組生存曲線圖;D:PSM后TACE組和TACE-MWA組無進展生存曲線圖
在亞組分析中,復發(fā)時間間隔(recurrent time, TTR)≤1年,TACE組(n=26)1,3,5年生存率分別為69.2%,21.4%,12.8%;TACE-MWA組(n=18)1,3,5年生存率分別為55.6%,27.8%,16.7%(P=0.959,圖3A)。TTR>1年,TACE組(n=34)1,3,5年生存率分別為70.6%,43.2%,21.3%;TACE-MWA組(n=29)1,3,5年生存率分別為96.6%,71.2%,46.6%(P=0.020,圖3B)。
A:TTR≤1年,TACE組和TACE-MWA組生存曲線圖;B:TTR>1年,TACE組和TACE-MWA組生存曲線圖
單因素分析顯示,初發(fā)時AFP,初次肝切除后微血管侵犯(microvascular invasion, MVI),腫瘤分化程度,TTR,復發(fā)腫瘤直徑,復發(fā)腫瘤數(shù)目,復發(fā)時AFP,復發(fā)時GGT以及復發(fā)后治療方式的選擇對患者的生存狀態(tài)有顯著影響。經Cox回歸分析后,腫瘤分化程度低(HR,2.23;CI,1.29~3.854;P=0.004),MVI陽性(HR, 2.297;CI, 1.133~4.656;P=0.027)以及復發(fā)腫瘤直徑>3 cm(危險比[HR], 2.532;95%可信區(qū)間[CI] 1.457~4.398;P=0.001)是影響總生存期的獨立危險因素。初發(fā)時AFP,MVI,腫瘤分化程度,TTR,復發(fā)腫瘤直徑,復發(fā)腫瘤數(shù)目,復發(fā)腫瘤位置,復發(fā)時AFP以及治療方式的選擇對無進展生存期有顯著影響。經Cox回歸分析后,腫瘤分化程度低(HR,1.851; CI, 1.087~3.154;P=0.023),MVI陽性(HR,2.143; CI,1.093~4.205;P=0.027)以及復發(fā)腫瘤直徑>3 cm(HR,1.904;CI,1.087~3.335;P=0.024)是影響無進展生存期的獨立危險因素(表2)。
表2 根據(jù)初發(fā)期和復發(fā)期的數(shù)據(jù),對總體生存率和無進展生存率進行多因素分析
術后,TACE組中23例患者(38.3%)存在輕微并發(fā)癥(發(fā)熱、疼痛、嘔吐等);TACE-MWA組中31例患者(66.0%)存在輕微并發(fā)癥(P=0.005)?;颊叱鲈呵八邪Y狀均得到緩解。兩組患者均未出現(xiàn)與TACE或MWA有關的死亡或嚴重并發(fā)癥。
復發(fā)是肝癌患者治療后觀察到的最嚴重不良事件。重復肝切除是RHCC患者有效的治療方式,然而由于不愿或不能二次手術,重復肝切除術概率僅為15.8%~22.8%[13]。且有報道稱,反復肝切除會縮短無瘤生存時間[14]。盡管TACE-MWA治療在總體生存率以及無進展生存率方面低于手術切除,但由于其具有高度可重復性和可行性,成為復發(fā)性肝癌的重要選擇方式[15-16]。
在本研究中TACE-MWA組CR率明顯高于TACE組,這與Liu等[17]和Wei等[18]的分析結果相類似,而較高的CR率可能延長局部腫瘤進展時間。首先,TACE對腫瘤供血血管進行栓塞,減少后續(xù)MWA治療的熱沉效應[19];其次,碘油的沉積使局部腫瘤組織水腫并增加其含水量,從而提高局部消融溫度使得消融范圍更為廣泛[20]。再次,TACE后腫瘤組織內殘留的化療藥物和碘油受消融的高溫影響,增加其藥物毒性;最后,殘留的化療藥物可以增加腫瘤細胞的熱敏效應[21]。另外,與HCC相比較,RHCC中的微小病灶更常見,而這些病灶在術前的影像學掃查時常不顯影,TACE治療期間進行的數(shù)字減影血管造影技術可以檢測到這些微小病灶,并在后續(xù)治療中進行化療栓塞,減少腫瘤復發(fā)[8]。
最近的一項研究表明[22],TACE-MWA治療RHCC的5年生存率和無進展生存率分別為49.1%和29.6%,優(yōu)于本研究結果,可能是由于本研究納入研究對象的腫瘤數(shù)目更多,腫瘤直徑更大。也有研究表明腫瘤直徑>3 cm,腫瘤數(shù)目較多是患者總體生存率和無進展生存率的重要影響因素[23]。在一項研究顯示,對于TTR≤1年的患者,TACE與RFA的生存結果相似[24]。在Zhang等[25]的研究中,對于早期肝內復發(fā),TACE可能與再次手術切除或RFA一樣有效(P=0.253)。在另一項研究中,TTR是無進展生存期中唯一顯著的獨立危險因素[26]。與之前的研究結果一致,在本研究亞組分析中,TTR≤1年的兩組患者的5年生存率相似(P=0.959)。有研究表明,早期復發(fā)多為手術切除不徹底,殘余腫瘤細胞導致肝內復發(fā)和轉移[27]。本研究認為早期復發(fā)腫瘤多為多發(fā)微小病灶,TACE的應用可以栓塞腫瘤動脈,并可以通過門靜脈-肝動脈短路栓塞腫瘤周圍門靜脈,提高微轉移病灶清除機率[28]。
既往研究表明,初次肝切除時MVI陽性不僅是患者術后早期復發(fā)的重要影響因素,對患者復發(fā)后的生存率也有顯著影響[9,29]。Han等[30]的報道中,MVI陽性的患者1年內腫瘤復發(fā)率達80.9%。多項研究表明,TTR≤1年、MVI陽性和非解剖性肝切除的患者復發(fā)腫瘤多為單克隆起源,復發(fā)腫瘤單克隆起源代表著較高的腫瘤負擔和更具侵襲性的腫瘤行為[31]。本項研究中,腫瘤分化程度,MVI和復發(fā)腫瘤直徑,是影響患者總生存期和無進展生存期的危險因素,與之前的研究類似[10,25]。本研究中,經PSM后TACE-MWA組與TACE組的1年生存率相接近(78.9% vs. 73.7%),與這部分患者在初次肝切除時MVI陽性有關。
除此之外,本研究還對TACE-MWA治療RHCC的安全性進行了評估,結果顯示TACE-MWA組輕微并發(fā)癥發(fā)病率明顯高于TACE組,但經治療后均得到有效緩解;兩組患者均未發(fā)生與治療相關的嚴重并發(fā)癥,與Chen等[21]的研究結果相似。而在Wang等[7]的研究中,TACE-MWA治療復發(fā)性肝癌的嚴重并發(fā)癥發(fā)病率為6.9%,明顯高于本研究,考慮與本研究術前充分評估可供消融的安全路徑有關。
綜上,TACE-MWA是一種安全有效的治療復發(fā)性肝癌的方法,尤其在復發(fā)時間>1年的患者中,TACE-MWA的療效明顯優(yōu)于單獨TACE。腫瘤分化程度低,MVI陽性和復發(fā)腫瘤直徑>3 cm 是影響患者無進展生存期和總生存期的獨立危險因素。同時本研究也存在一些局限性,由于本研究為回顧性研究,結果會受到選擇偏差的影響,盡管采用了PSM,但選擇偏倚不可避免;另外,由于本研究對象數(shù)量較少,限制了分析的穩(wěn)健性,在后續(xù)的研究中會加入更多的樣本進行研究。
作者貢獻聲明
姜婷婷:設計實驗、統(tǒng)計分析數(shù)據(jù),撰寫論文;牟培源,段偉宏,劉全達:提出研究思路和框架,修改論文;白媛媛,雷磊:數(shù)據(jù)收集。
利益沖突聲明
本研究未受到企業(yè)、公司等第三方資助,不存在潛在利益沖突。