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        TACE聯(lián)合超聲引導(dǎo)經(jīng)皮微波消融治療術(shù)后復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌的臨床研究

        2022-06-16 01:49:00姜婷婷牟培源段偉宏劉全達(dá)白媛媛雷磊
        關(guān)鍵詞:復(fù)發(fā)性生存期消融

        姜婷婷, 牟培源, 段偉宏, 劉全達(dá), 白媛媛, 雷磊

        (1.錦州醫(yī)科大學(xué) 火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合培養(yǎng)基地 肝膽外科, 遼寧 錦州 121000;2.中國人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心 肝膽外科, 北京 100088)

        肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)全球每年新發(fā)病例數(shù)及死亡病例數(shù)約84.11萬人和78.16萬人[1]。肝癌根治性切除術(shù)是早期及中期HCC的主要治療方式,但由于肝硬化背景以及活動(dòng)性肝炎等因素導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)率高[2]。據(jù)報(bào)道手術(shù)切除后肝癌五年復(fù)發(fā)率高達(dá)70%[3]。目前,肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌(recurrent hepatocellular carcinoma,RHCC)患者的治療方式包括肝移植、二次切除、肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)和熱消融等治療方式。肝移植為那些不能進(jìn)行手術(shù)切除的病人提供了治愈的希望,但很大程度上受供體短缺的限制??紤]首次肝癌根治性切除術(shù)后,殘留肝臟較少、肝功能儲(chǔ)備差、術(shù)區(qū)與腹腔粘連加重和肝內(nèi)結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致二次手術(shù)難度加大等因素,僅有小部分RHCC患者能夠進(jìn)行二次手術(shù)切除[4]。TACE被認(rèn)為是中晚期肝癌患者的一線治療方式,但其治療效果受腫瘤大小、位置、動(dòng)脈血供的影響,療效并不顯著[5-6]。有研究指出,在肝癌的治療中TACE聯(lián)合射頻消融或微波消融(transcatheter arterial chemoembolization combined with microwave ablation, TACE-MWA)比單獨(dú)TACE、單獨(dú)熱消融的療效更好[7-8]。TACE-MWA作為一種聯(lián)合治療策略,在治療HCC中得到廣泛應(yīng)用,但在RHCC中的研究尚未見報(bào)道。本研究通過回顧性分析,比較TACE-MWA與單獨(dú)TACE治療RHCC的遠(yuǎn)期療效。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        本研究獲得中國人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)(KY2022021)。回顧性分析2014年1月至2017年12月在我院接受治療的RHCC患者的臨床資料,所有經(jīng)TACE或TACE-MWA治療的患者均納入研究。所有患者術(shù)前均經(jīng)病理學(xué)或非侵入性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為肝癌復(fù)發(fā)[9]。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)肝癌根治性切除術(shù)后首次復(fù)發(fā)的肝癌;(2)因各種原因不能再次手術(shù)切除或肝移植;(3)Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)或B級(jí);(4)超聲檢查可見病灶,并存在可供消融的安全路徑;(5)凝血功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在肝外轉(zhuǎn)移;(2)合并有其他惡性腫瘤;(3)存在門靜脈癌栓。所有患者治療前均被告知治療意義以及可能出現(xiàn)的并發(fā)癥,并簽署手術(shù)知情同意書。

        1.2 試劑及儀器

        超聲診斷儀為Aloke-F75,探頭為UST-2200;微波治療儀為南京億高ECO-100AI10,頻率2 450 MHz,功率 40~65 W,微波針為ECO-100AI10;5F動(dòng)脈導(dǎo)管或RH導(dǎo)管(泰爾茂,日本)及3F微型導(dǎo)管(ASKIA公司),空白栓塞顆粒(邁瑞通醫(yī)療器械公司)。

        1.3 治療方式

        1.3.1 TACE治療

        TACE手術(shù)是經(jīng)超聲選擇后進(jìn)行肝動(dòng)脈化療栓塞。采用改良Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動(dòng)脈后行選擇性動(dòng)脈造影。明確腫瘤供血?jiǎng)用}后,將3F微型導(dǎo)管放入腫瘤供血?jiǎng)用}。根據(jù)腫瘤情況,將化療藥物(表柔比星20 mg、奧沙利鉑60 mg)與碘化油1∶1混合后與2 mL空白栓塞顆粒(100~300 μm)形成混合乳劑注入腫瘤供血?jiǎng)用}(血流停滯時(shí)結(jié)束),最后應(yīng)用明膠海綿顆粒進(jìn)行栓塞治療。

        1.3.2 TACE-MWA治療

        MWA治療在TACE治療后2周內(nèi)進(jìn)行[10]。根據(jù)腫瘤的部位、大小、數(shù)目等確定微波消融的輸出功率及消融時(shí)間,消融遵循由深到淺、多點(diǎn)消融的原則,其消融范圍要超過腫瘤邊緣0.5~1.0 cm,緊鄰重要器官的腫瘤部分,保證安全的前提,盡可能實(shí)現(xiàn)病灶的完全消融。對(duì)于腫瘤靠近胃腸或膈肌等關(guān)鍵部位的患者,則使用人工腹水或人工胸水。對(duì)于直徑大于5 cm的腫瘤,為達(dá)到一次滅活目的,可采用直接腫瘤雙針消融。腫瘤消融結(jié)束前20 s,熱針出針,即邊消融邊退針,防止針道止血以及腫瘤細(xì)胞經(jīng)針道轉(zhuǎn)移。消融結(jié)束后,再次對(duì)肝臟行超聲檢查,觀察有無出血等并發(fā)癥。

        兩組患者術(shù)后均行常規(guī)對(duì)癥、保肝治療措施。

        1.4 觀察指標(biāo)

        術(shù)后1個(gè)月行增強(qiáng)MRI或增強(qiáng)CT,根據(jù)實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)評(píng)估腫瘤反應(yīng),分為完全緩解(complete remission, CR),部分緩解(partial remission, PR),疾病進(jìn)展(progression disease, PD),穩(wěn)定期疾病(stable disease, SD)[11]。客觀緩解率(objective response rate, ORR)定義為CR和PR之和,腫瘤控制率(disease control rate, DCR)定義為CR、PR和SD之和。對(duì)于未完全緩解(增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI呈現(xiàn)部分強(qiáng)化的患者),給予額外的抗癌治療(TACE、MWA、索拉非尼等)。 住院期間,觀察、記錄患者術(shù)后并發(fā)癥,并根據(jù)介入放射學(xué)學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南進(jìn)行分類[12]。

        術(shù)后2年內(nèi)每3~4個(gè)月隨訪一次,2~5年每6個(gè)月隨訪一次,5年后每12個(gè)月隨訪一次,每次均進(jìn)行增強(qiáng)影像學(xué)檢查,生化肝功能檢查和血清AFP檢查。主要觀察指標(biāo)為總生存期,次要觀察指標(biāo)為無進(jìn)展生存期。

        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        2 結(jié)果

        2.1 病人基線資料

        107例患者納入研究對(duì)象,60例接受單獨(dú)TACE治療,47例接受TACE-MWA治療。兩組患者的基線情況見表1。兩組患者在年齡,性別,病毒性肝炎,腫瘤大小等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但兩組腫瘤數(shù)目差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017)。經(jīng)1∶1 PSM后,兩組患者各38人納入研究對(duì)象,所有變量在兩組間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

        表1 病人基線資料

        2.2 腫瘤反應(yīng)

        根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn),在治療1個(gè)月后比較兩組的腫瘤控制情況。CR,PR,SD,PD率在TACE組和TACE-MWA組分別為30%,28.3%,25%,16.7%和51.1%,23.4%,14.9%,10.6%(P=0.030)。ORR在兩組分別為58.3%,74.5% (P=0.082),DCR在兩組分別為83.3%,89.4%(P=0.373)。PSM后,CR,PR,SD,PD率在TACE組和TACE-MWA組分別為21.1%,28.9%,28.9%,21.1%和52.6%,23.7%,10.5%,13.2%(P=0.006)。ORR在兩組分別為50.0%,76.3%(P=0.018), DCR在兩組分別為78.9%,86.8%(P=0.361)。其中,1例患者(男,47歲,右葉5.9 cm復(fù)發(fā)性肝癌)接受治療后的影像圖如圖1。

        A:術(shù)前增強(qiáng)CT提示復(fù)發(fā)性腫瘤呈不均勻高增強(qiáng);B:TACE術(shù)后,CT顯示肝內(nèi)彌漫性碘油攝??;C:MWA術(shù)后1 d增強(qiáng)MRI提示腫瘤未見明顯增強(qiáng);D:TACE-MWA治療1個(gè)月后,MRI顯示腫瘤完全緩解。

        2.3 生存期和無進(jìn)展生存期

        兩組患者中位隨訪期分別為24個(gè)月和36個(gè)月,中位生存時(shí)間分別為11個(gè)月和23個(gè)月。TACE組1,3,5年生存率分別為70%,33.9%,17.7%;TACE-MWA組1,3,5年生存率分別為80.9%,54.6%,35%(P=0.027,圖2A)。TACE組1,3,5年無進(jìn)展生存率分別為46.7%,19.4%,13.4%;TACE-MWA組1,3,5年無進(jìn)展生存率分別為68.1%,35.9%,28.9%(P=0.029,圖2B)。兩組患者1,3,5年生存率及無進(jìn)展生存率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PSM后TACE組1,3,5年生存率為73.7%,33.4%,15.3%; TACE-MWA組1,3,5年生存率為78.9%,57.3%,39.5%(P=0.038,圖2C)。PSM后TACE組1,3,5年無進(jìn)展生存率為50%,18.4%,12.6%;TACE-MWA組1,3,5年無進(jìn)展生存率為71.1%,39.5%,31.2%(P=0.049,圖2D)。與PSM前兩組患者生存率以及無進(jìn)展生存率結(jié)果類似,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        A:PSM前TACE組和TACE-MWA組生存曲線圖;B:PSM前TACE組和TACE-MWA組無進(jìn)展生存曲線圖;C:PSM后TACE組和TACE-MWA組生存曲線圖;D:PSM后TACE組和TACE-MWA組無進(jìn)展生存曲線圖

        2.4 亞組分析

        在亞組分析中,復(fù)發(fā)時(shí)間間隔(recurrent time, TTR)≤1年,TACE組(n=26)1,3,5年生存率分別為69.2%,21.4%,12.8%;TACE-MWA組(n=18)1,3,5年生存率分別為55.6%,27.8%,16.7%(P=0.959,圖3A)。TTR>1年,TACE組(n=34)1,3,5年生存率分別為70.6%,43.2%,21.3%;TACE-MWA組(n=29)1,3,5年生存率分別為96.6%,71.2%,46.6%(P=0.020,圖3B)。

        A:TTR≤1年,TACE組和TACE-MWA組生存曲線圖;B:TTR>1年,TACE組和TACE-MWA組生存曲線圖

        2.5 預(yù)后影響因素

        單因素分析顯示,初發(fā)時(shí)AFP,初次肝切除后微血管侵犯(microvascular invasion, MVI),腫瘤分化程度,TTR,復(fù)發(fā)腫瘤直徑,復(fù)發(fā)腫瘤數(shù)目,復(fù)發(fā)時(shí)AFP,復(fù)發(fā)時(shí)GGT以及復(fù)發(fā)后治療方式的選擇對(duì)患者的生存狀態(tài)有顯著影響。經(jīng)Cox回歸分析后,腫瘤分化程度低(HR,2.23;CI,1.29~3.854;P=0.004),MVI陽性(HR, 2.297;CI, 1.133~4.656;P=0.027)以及復(fù)發(fā)腫瘤直徑>3 cm(危險(xiǎn)比[HR], 2.532;95%可信區(qū)間[CI] 1.457~4.398;P=0.001)是影響總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。初發(fā)時(shí)AFP,MVI,腫瘤分化程度,TTR,復(fù)發(fā)腫瘤直徑,復(fù)發(fā)腫瘤數(shù)目,復(fù)發(fā)腫瘤位置,復(fù)發(fā)時(shí)AFP以及治療方式的選擇對(duì)無進(jìn)展生存期有顯著影響。經(jīng)Cox回歸分析后,腫瘤分化程度低(HR,1.851; CI, 1.087~3.154;P=0.023),MVI陽性(HR,2.143; CI,1.093~4.205;P=0.027)以及復(fù)發(fā)腫瘤直徑>3 cm(HR,1.904;CI,1.087~3.335;P=0.024)是影響無進(jìn)展生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

        表2 根據(jù)初發(fā)期和復(fù)發(fā)期的數(shù)據(jù),對(duì)總體生存率和無進(jìn)展生存率進(jìn)行多因素分析

        2.6 并發(fā)癥

        術(shù)后,TACE組中23例患者(38.3%)存在輕微并發(fā)癥(發(fā)熱、疼痛、嘔吐等);TACE-MWA組中31例患者(66.0%)存在輕微并發(fā)癥(P=0.005)。患者出院前所有癥狀均得到緩解。兩組患者均未出現(xiàn)與TACE或MWA有關(guān)的死亡或嚴(yán)重并發(fā)癥。

        3 討論

        復(fù)發(fā)是肝癌患者治療后觀察到的最嚴(yán)重不良事件。重復(fù)肝切除是RHCC患者有效的治療方式,然而由于不愿或不能二次手術(shù),重復(fù)肝切除術(shù)概率僅為15.8%~22.8%[13]。且有報(bào)道稱,反復(fù)肝切除會(huì)縮短無瘤生存時(shí)間[14]。盡管TACE-MWA治療在總體生存率以及無進(jìn)展生存率方面低于手術(shù)切除,但由于其具有高度可重復(fù)性和可行性,成為復(fù)發(fā)性肝癌的重要選擇方式[15-16]。

        在本研究中TACE-MWA組CR率明顯高于TACE組,這與Liu等[17]和Wei等[18]的分析結(jié)果相類似,而較高的CR率可能延長局部腫瘤進(jìn)展時(shí)間。首先,TACE對(duì)腫瘤供血血管進(jìn)行栓塞,減少后續(xù)MWA治療的熱沉效應(yīng)[19];其次,碘油的沉積使局部腫瘤組織水腫并增加其含水量,從而提高局部消融溫度使得消融范圍更為廣泛[20]。再次,TACE后腫瘤組織內(nèi)殘留的化療藥物和碘油受消融的高溫影響,增加其藥物毒性;最后,殘留的化療藥物可以增加腫瘤細(xì)胞的熱敏效應(yīng)[21]。另外,與HCC相比較,RHCC中的微小病灶更常見,而這些病灶在術(shù)前的影像學(xué)掃查時(shí)常不顯影,TACE治療期間進(jìn)行的數(shù)字減影血管造影技術(shù)可以檢測到這些微小病灶,并在后續(xù)治療中進(jìn)行化療栓塞,減少腫瘤復(fù)發(fā)[8]。

        最近的一項(xiàng)研究表明[22],TACE-MWA治療RHCC的5年生存率和無進(jìn)展生存率分別為49.1%和29.6%,優(yōu)于本研究結(jié)果,可能是由于本研究納入研究對(duì)象的腫瘤數(shù)目更多,腫瘤直徑更大。也有研究表明腫瘤直徑>3 cm,腫瘤數(shù)目較多是患者總體生存率和無進(jìn)展生存率的重要影響因素[23]。在一項(xiàng)研究顯示,對(duì)于TTR≤1年的患者,TACE與RFA的生存結(jié)果相似[24]。在Zhang等[25]的研究中,對(duì)于早期肝內(nèi)復(fù)發(fā),TACE可能與再次手術(shù)切除或RFA一樣有效(P=0.253)。在另一項(xiàng)研究中,TTR是無進(jìn)展生存期中唯一顯著的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26]。與之前的研究結(jié)果一致,在本研究亞組分析中,TTR≤1年的兩組患者的5年生存率相似(P=0.959)。有研究表明,早期復(fù)發(fā)多為手術(shù)切除不徹底,殘余腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致肝內(nèi)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[27]。本研究認(rèn)為早期復(fù)發(fā)腫瘤多為多發(fā)微小病灶,TACE的應(yīng)用可以栓塞腫瘤動(dòng)脈,并可以通過門靜脈-肝動(dòng)脈短路栓塞腫瘤周圍門靜脈,提高微轉(zhuǎn)移病灶清除機(jī)率[28]。

        既往研究表明,初次肝切除時(shí)MVI陽性不僅是患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的重要影響因素,對(duì)患者復(fù)發(fā)后的生存率也有顯著影響[9,29]。Han等[30]的報(bào)道中,MVI陽性的患者1年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率達(dá)80.9%。多項(xiàng)研究表明,TTR≤1年、MVI陽性和非解剖性肝切除的患者復(fù)發(fā)腫瘤多為單克隆起源,復(fù)發(fā)腫瘤單克隆起源代表著較高的腫瘤負(fù)擔(dān)和更具侵襲性的腫瘤行為[31]。本項(xiàng)研究中,腫瘤分化程度,MVI和復(fù)發(fā)腫瘤直徑,是影響患者總生存期和無進(jìn)展生存期的危險(xiǎn)因素,與之前的研究類似[10,25]。本研究中,經(jīng)PSM后TACE-MWA組與TACE組的1年生存率相接近(78.9% vs. 73.7%),與這部分患者在初次肝切除時(shí)MVI陽性有關(guān)。

        除此之外,本研究還對(duì)TACE-MWA治療RHCC的安全性進(jìn)行了評(píng)估,結(jié)果顯示TACE-MWA組輕微并發(fā)癥發(fā)病率明顯高于TACE組,但經(jīng)治療后均得到有效緩解;兩組患者均未發(fā)生與治療相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥,與Chen等[21]的研究結(jié)果相似。而在Wang等[7]的研究中,TACE-MWA治療復(fù)發(fā)性肝癌的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)病率為6.9%,明顯高于本研究,考慮與本研究術(shù)前充分評(píng)估可供消融的安全路徑有關(guān)。

        綜上,TACE-MWA是一種安全有效的治療復(fù)發(fā)性肝癌的方法,尤其在復(fù)發(fā)時(shí)間>1年的患者中,TACE-MWA的療效明顯優(yōu)于單獨(dú)TACE。腫瘤分化程度低,MVI陽性和復(fù)發(fā)腫瘤直徑>3 cm 是影響患者無進(jìn)展生存期和總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)本研究也存在一些局限性,由于本研究為回顧性研究,結(jié)果會(huì)受到選擇偏差的影響,盡管采用了PSM,但選擇偏倚不可避免;另外,由于本研究對(duì)象數(shù)量較少,限制了分析的穩(wěn)健性,在后續(xù)的研究中會(huì)加入更多的樣本進(jìn)行研究。

        作者貢獻(xiàn)聲明

        姜婷婷:設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù),撰寫論文;牟培源,段偉宏,劉全達(dá):提出研究思路和框架,修改論文;白媛媛,雷磊:數(shù)據(jù)收集。

        利益沖突聲明

        本研究未受到企業(yè)、公司等第三方資助,不存在潛在利益沖突。

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