姜婷婷, 牟培源, 段偉宏, 劉全達(dá), 白媛媛， 雷磊

(1.錦州醫(yī)科大學(xué) 火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合培養(yǎng)基地 肝膽外科， 遼寧 錦州 121000；2.中國人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心 肝膽外科， 北京 100088)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)全球每年新發(fā)病例數(shù)及死亡病例數(shù)約84.11萬人和78.16萬人[1]。肝癌根治性切除術(shù)是早期及中期HCC的主要治療方式，但由于肝硬化背景以及活動(dòng)性肝炎等因素導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)率高[2]。據(jù)報(bào)道手術(shù)切除后肝癌五年復(fù)發(fā)率高達(dá)70%[3]。目前，肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌(recurrent hepatocellular carcinoma，RHCC)患者的治療方式包括肝移植、二次切除、肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)和熱消融等治療方式。肝移植為那些不能進(jìn)行手術(shù)切除的病人提供了治愈的希望，但很大程度上受供體短缺的限制?？紤]首次肝癌根治性切除術(shù)后，殘留肝臟較少、肝功能儲(chǔ)備差、術(shù)區(qū)與腹腔粘連加重和肝內(nèi)結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致二次手術(shù)難度加大等因素，僅有小部分RHCC患者能夠進(jìn)行二次手術(shù)切除[4]。TACE被認(rèn)為是中晚期肝癌患者的一線治療方式，但其治療效果受腫瘤大小、位置、動(dòng)脈血供的影響，療效并不顯著[5-6]。有研究指出，在肝癌的治療中TACE聯(lián)合射頻消融或微波消融(transcatheter arterial chemoembolization combined with microwave ablation, TACE-MWA)比單獨(dú)TACE、單獨(dú)熱消融的療效更好[7-8]。TACE-MWA作為一種聯(lián)合治療策略，在治療HCC中得到廣泛應(yīng)用，但在RHCC中的研究尚未見報(bào)道。本研究通過回顧性分析，比較TACE-MWA與單獨(dú)TACE治療RHCC的遠(yuǎn)期療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究獲得中國人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)(KY2022021)。回顧性分析2014年1月至2017年12月在我院接受治療的RHCC患者的臨床資料，所有經(jīng)TACE或TACE-MWA治療的患者均納入研究。所有患者術(shù)前均經(jīng)病理學(xué)或非侵入性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為肝癌復(fù)發(fā)[9]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝癌根治性切除術(shù)后首次復(fù)發(fā)的肝癌；(2)因各種原因不能再次手術(shù)切除或肝移植；(3)Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)；(4)超聲檢查可見病灶，并存在可供消融的安全路徑；(5)凝血功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在肝外轉(zhuǎn)移；(2)合并有其他惡性腫瘤；(3)存在門靜脈癌栓。所有患者治療前均被告知治療意義以及可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，并簽署手術(shù)知情同意書。

1.2 試劑及儀器

超聲診斷儀為Aloke-F75，探頭為UST-2200；微波治療儀為南京億高ECO-100AI10，頻率2 450 MHz，功率 40～65 W，微波針為ECO-100AI10；5F動(dòng)脈導(dǎo)管或RH導(dǎo)管(泰爾茂，日本)及3F微型導(dǎo)管(ASKIA公司)，空白栓塞顆粒(邁瑞通醫(yī)療器械公司)。

1.3 治療方式

1.3.1 TACE治療

TACE手術(shù)是經(jīng)超聲選擇后進(jìn)行肝動(dòng)脈化療栓塞。采用改良Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動(dòng)脈后行選擇性動(dòng)脈造影。明確腫瘤供血?jiǎng)用}后，將3F微型導(dǎo)管放入腫瘤供血?jiǎng)用}。根據(jù)腫瘤情況，將化療藥物(表柔比星20 mg、奧沙利鉑60 mg)與碘化油1∶1混合后與2 mL空白栓塞顆粒(100～300 μm)形成混合乳劑注入腫瘤供血?jiǎng)用}(血流停滯時(shí)結(jié)束)，最后應(yīng)用明膠海綿顆粒進(jìn)行栓塞治療。

1.3.2 TACE-MWA治療

MWA治療在TACE治療后2周內(nèi)進(jìn)行[10]。根據(jù)腫瘤的部位、大小、數(shù)目等確定微波消融的輸出功率及消融時(shí)間，消融遵循由深到淺、多點(diǎn)消融的原則，其消融范圍要超過腫瘤邊緣0.5～1.0 cm，緊鄰重要器官的腫瘤部分，保證安全的前提，盡可能實(shí)現(xiàn)病灶的完全消融。對(duì)于腫瘤靠近胃腸或膈肌等關(guān)鍵部位的患者，則使用人工腹水或人工胸水。對(duì)于直徑大于5 cm的腫瘤，為達(dá)到一次滅活目的，可采用直接腫瘤雙針消融。腫瘤消融結(jié)束前20 s，熱針出針，即邊消融邊退針，防止針道止血以及腫瘤細(xì)胞經(jīng)針道轉(zhuǎn)移。消融結(jié)束后，再次對(duì)肝臟行超聲檢查，觀察有無出血等并發(fā)癥。

兩組患者術(shù)后均行常規(guī)對(duì)癥、保肝治療措施。

1.4 觀察指標(biāo)

術(shù)后1個(gè)月行增強(qiáng)MRI或增強(qiáng)CT，根據(jù)實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)評(píng)估腫瘤反應(yīng)，分為完全緩解(complete remission, CR)，部分緩解(partial remission, PR)，疾病進(jìn)展(progression disease, PD)，穩(wěn)定期疾病(stable disease, SD)[11]。客觀緩解率(objective response rate, ORR)定義為CR和PR之和,腫瘤控制率(disease control rate, DCR)定義為CR、PR和SD之和。對(duì)于未完全緩解(增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI呈現(xiàn)部分強(qiáng)化的患者)，給予額外的抗癌治療(TACE、MWA、索拉非尼等)。 住院期間，觀察、記錄患者術(shù)后并發(fā)癥，并根據(jù)介入放射學(xué)學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南進(jìn)行分類[12]。

術(shù)后2年內(nèi)每3～4個(gè)月隨訪一次，2～5年每6個(gè)月隨訪一次，5年后每12個(gè)月隨訪一次，每次均進(jìn)行增強(qiáng)影像學(xué)檢查，生化肝功能檢查和血清AFP檢查。主要觀察指標(biāo)為總生存期，次要觀察指標(biāo)為無進(jìn)展生存期。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 病人基線資料

107例患者納入研究對(duì)象，60例接受單獨(dú)TACE治療，47例接受TACE-MWA治療。兩組患者的基線情況見表1。兩組患者在年齡，性別，病毒性肝炎，腫瘤大小等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組腫瘤數(shù)目差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017)。經(jīng)1∶1 PSM后，兩組患者各38人納入研究對(duì)象，所有變量在兩組間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 病人基線資料

2.2 腫瘤反應(yīng)

根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn),在治療1個(gè)月后比較兩組的腫瘤控制情況。CR，PR，SD，PD率在TACE組和TACE-MWA組分別為30%，28.3%，25%，16.7%和51.1%，23.4%，14.9%，10.6%(P=0.030)。ORR在兩組分別為58.3%，74.5% (P=0.082)，DCR在兩組分別為83.3%，89.4%(P=0.373)。PSM后，CR,PR,SD,PD率在TACE組和TACE-MWA組分別為21.1%，28.9%，28.9%，21.1%和52.6%，23.7%，10.5%，13.2%(P=0.006)。ORR在兩組分別為50.0%,76.3%(P=0.018), DCR在兩組分別為78.9%，86.8%(P=0.361)。其中，1例患者(男，47歲,右葉5.9 cm復(fù)發(fā)性肝癌)接受治療后的影像圖如圖1。

A:術(shù)前增強(qiáng)CT提示復(fù)發(fā)性腫瘤呈不均勻高增強(qiáng)；B:TACE術(shù)后，CT顯示肝內(nèi)彌漫性碘油攝??；C:MWA術(shù)后1 d增強(qiáng)MRI提示腫瘤未見明顯增強(qiáng)；D:TACE-MWA治療1個(gè)月后，MRI顯示腫瘤完全緩解。

2.3 生存期和無進(jìn)展生存期

兩組患者中位隨訪期分別為24個(gè)月和36個(gè)月，中位生存時(shí)間分別為11個(gè)月和23個(gè)月。TACE組1，3，5年生存率分別為70%，33.9%，17.7%；TACE-MWA組1，3，5年生存率分別為80.9%，54.6%，35%(P=0.027,圖2A)。TACE組1，3，5年無進(jìn)展生存率分別為46.7%，19.4%，13.4%；TACE-MWA組1，3，5年無進(jìn)展生存率分別為68.1%，35.9%，28.9%(P=0.029,圖2B)。兩組患者1，3，5年生存率及無進(jìn)展生存率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PSM后TACE組1，3，5年生存率為73.7%，33.4%，15.3%; TACE-MWA組1，3，5年生存率為78.9%，57.3%，39.5%(P=0.038,圖2C)。PSM后TACE組1，3，5年無進(jìn)展生存率為50%，18.4%，12.6%；TACE-MWA組1，3，5年無進(jìn)展生存率為71.1%，39.5%，31.2%(P=0.049,圖2D)。與PSM前兩組患者生存率以及無進(jìn)展生存率結(jié)果類似，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

A:PSM前TACE組和TACE-MWA組生存曲線圖；B:PSM前TACE組和TACE-MWA組無進(jìn)展生存曲線圖；C:PSM后TACE組和TACE-MWA組生存曲線圖；D:PSM后TACE組和TACE-MWA組無進(jìn)展生存曲線圖

2.4 亞組分析

在亞組分析中，復(fù)發(fā)時(shí)間間隔(recurrent time, TTR)≤1年，TACE組(n=26)1，3，5年生存率分別為69.2%，21.4%，12.8%;TACE-MWA組(n=18)1，3，5年生存率分別為55.6%，27.8%，16.7%(P=0.959,圖3A)。TTR>1年，TACE組(n=34)1，3，5年生存率分別為70.6%，43.2%，21.3%；TACE-MWA組(n=29)1，3，5年生存率分別為96.6%，71.2%，46.6%(P=0.020,圖3B)。

A:TTR≤1年，TACE組和TACE-MWA組生存曲線圖；B:TTR>1年，TACE組和TACE-MWA組生存曲線圖

2.5 預(yù)后影響因素

單因素分析顯示，初發(fā)時(shí)AFP，初次肝切除后微血管侵犯(microvascular invasion, MVI)，腫瘤分化程度，TTR，復(fù)發(fā)腫瘤直徑，復(fù)發(fā)腫瘤數(shù)目，復(fù)發(fā)時(shí)AFP，復(fù)發(fā)時(shí)GGT以及復(fù)發(fā)后治療方式的選擇對(duì)患者的生存狀態(tài)有顯著影響。經(jīng)Cox回歸分析后，腫瘤分化程度低(HR,2.23;CI,1.29～3.854;P=0.004)，MVI陽性(HR, 2.297;CI, 1.133～4.656;P=0.027)以及復(fù)發(fā)腫瘤直徑>3 cm(危險(xiǎn)比[HR], 2.532;95%可信區(qū)間[CI] 1.457～4.398;P=0.001)是影響總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。初發(fā)時(shí)AFP，MVI，腫瘤分化程度，TTR，復(fù)發(fā)腫瘤直徑，復(fù)發(fā)腫瘤數(shù)目，復(fù)發(fā)腫瘤位置，復(fù)發(fā)時(shí)AFP以及治療方式的選擇對(duì)無進(jìn)展生存期有顯著影響。經(jīng)Cox回歸分析后，腫瘤分化程度低(HR,1.851; CI, 1.087～3.154;P=0.023)，MVI陽性(HR,2.143; CI,1.093～4.205;P=0.027)以及復(fù)發(fā)腫瘤直徑>3 cm(HR，1.904；CI，1.087～3.335；P=0.024)是影響無進(jìn)展生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 根據(jù)初發(fā)期和復(fù)發(fā)期的數(shù)據(jù)，對(duì)總體生存率和無進(jìn)展生存率進(jìn)行多因素分析

2.6 并發(fā)癥

術(shù)后，TACE組中23例患者(38.3%)存在輕微并發(fā)癥(發(fā)熱、疼痛、嘔吐等)；TACE-MWA組中31例患者(66.0%)存在輕微并發(fā)癥(P=0.005)。患者出院前所有癥狀均得到緩解。兩組患者均未出現(xiàn)與TACE或MWA有關(guān)的死亡或嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

復(fù)發(fā)是肝癌患者治療后觀察到的最嚴(yán)重不良事件。重復(fù)肝切除是RHCC患者有效的治療方式，然而由于不愿或不能二次手術(shù)，重復(fù)肝切除術(shù)概率僅為15.8%～22.8%[13]。且有報(bào)道稱，反復(fù)肝切除會(huì)縮短無瘤生存時(shí)間[14]。盡管TACE-MWA治療在總體生存率以及無進(jìn)展生存率方面低于手術(shù)切除，但由于其具有高度可重復(fù)性和可行性，成為復(fù)發(fā)性肝癌的重要選擇方式[15-16]。

在本研究中TACE-MWA組CR率明顯高于TACE組，這與Liu等[17]和Wei等[18]的分析結(jié)果相類似，而較高的CR率可能延長局部腫瘤進(jìn)展時(shí)間。首先，TACE對(duì)腫瘤供血血管進(jìn)行栓塞，減少后續(xù)MWA治療的熱沉效應(yīng)[19]；其次，碘油的沉積使局部腫瘤組織水腫并增加其含水量，從而提高局部消融溫度使得消融范圍更為廣泛[20]。再次，TACE后腫瘤組織內(nèi)殘留的化療藥物和碘油受消融的高溫影響，增加其藥物毒性；最后，殘留的化療藥物可以增加腫瘤細(xì)胞的熱敏效應(yīng)[21]。另外，與HCC相比較，RHCC中的微小病灶更常見，而這些病灶在術(shù)前的影像學(xué)掃查時(shí)常不顯影，TACE治療期間進(jìn)行的數(shù)字減影血管造影技術(shù)可以檢測到這些微小病灶，并在后續(xù)治療中進(jìn)行化療栓塞，減少腫瘤復(fù)發(fā)[8]。

最近的一項(xiàng)研究表明[22]，TACE-MWA治療RHCC的5年生存率和無進(jìn)展生存率分別為49.1%和29.6%，優(yōu)于本研究結(jié)果，可能是由于本研究納入研究對(duì)象的腫瘤數(shù)目更多，腫瘤直徑更大。也有研究表明腫瘤直徑>3 cm,腫瘤數(shù)目較多是患者總體生存率和無進(jìn)展生存率的重要影響因素[23]。在一項(xiàng)研究顯示，對(duì)于TTR≤1年的患者，TACE與RFA的生存結(jié)果相似[24]。在Zhang等[25]的研究中，對(duì)于早期肝內(nèi)復(fù)發(fā)，TACE可能與再次手術(shù)切除或RFA一樣有效(P=0.253)。在另一項(xiàng)研究中，TTR是無進(jìn)展生存期中唯一顯著的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26]。與之前的研究結(jié)果一致，在本研究亞組分析中，TTR≤1年的兩組患者的5年生存率相似(P=0.959)。有研究表明，早期復(fù)發(fā)多為手術(shù)切除不徹底，殘余腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致肝內(nèi)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[27]。本研究認(rèn)為早期復(fù)發(fā)腫瘤多為多發(fā)微小病灶，TACE的應(yīng)用可以栓塞腫瘤動(dòng)脈，并可以通過門靜脈-肝動(dòng)脈短路栓塞腫瘤周圍門靜脈，提高微轉(zhuǎn)移病灶清除機(jī)率[28]。

既往研究表明，初次肝切除時(shí)MVI陽性不僅是患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的重要影響因素，對(duì)患者復(fù)發(fā)后的生存率也有顯著影響[9,29]。Han等[30]的報(bào)道中，MVI陽性的患者1年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率達(dá)80.9%。多項(xiàng)研究表明，TTR≤1年、MVI陽性和非解剖性肝切除的患者復(fù)發(fā)腫瘤多為單克隆起源，復(fù)發(fā)腫瘤單克隆起源代表著較高的腫瘤負(fù)擔(dān)和更具侵襲性的腫瘤行為[31]。本項(xiàng)研究中，腫瘤分化程度，MVI和復(fù)發(fā)腫瘤直徑，是影響患者總生存期和無進(jìn)展生存期的危險(xiǎn)因素，與之前的研究類似[10,25]。本研究中，經(jīng)PSM后TACE-MWA組與TACE組的1年生存率相接近(78.9% vs. 73.7%)，與這部分患者在初次肝切除時(shí)MVI陽性有關(guān)。

除此之外，本研究還對(duì)TACE-MWA治療RHCC的安全性進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示TACE-MWA組輕微并發(fā)癥發(fā)病率明顯高于TACE組，但經(jīng)治療后均得到有效緩解；兩組患者均未發(fā)生與治療相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥，與Chen等[21]的研究結(jié)果相似。而在Wang等[7]的研究中，TACE-MWA治療復(fù)發(fā)性肝癌的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)病率為6.9%，明顯高于本研究，考慮與本研究術(shù)前充分評(píng)估可供消融的安全路徑有關(guān)。

綜上，TACE-MWA是一種安全有效的治療復(fù)發(fā)性肝癌的方法，尤其在復(fù)發(fā)時(shí)間>1年的患者中，TACE-MWA的療效明顯優(yōu)于單獨(dú)TACE。腫瘤分化程度低，MVI陽性和復(fù)發(fā)腫瘤直徑>3 cm 是影響患者無進(jìn)展生存期和總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)本研究也存在一些局限性，由于本研究為回顧性研究，結(jié)果會(huì)受到選擇偏差的影響，盡管采用了PSM，但選擇偏倚不可避免；另外，由于本研究對(duì)象數(shù)量較少，限制了分析的穩(wěn)健性，在后續(xù)的研究中會(huì)加入更多的樣本進(jìn)行研究。

作者貢獻(xiàn)聲明

姜婷婷：設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)，撰寫論文；牟培源，段偉宏，劉全達(dá)：提出研究思路和框架，修改論文；白媛媛，雷磊：數(shù)據(jù)收集。

利益沖突聲明

本研究未受到企業(yè)、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。