徐奕, 李自成

(暨南大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 心血管內(nèi)科， 廣東 廣州 510630)

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)與阿司匹林、他汀以及β-受體阻滯劑共同作為重要的心血管疾病治療藥物。ACEI不僅是降壓藥物中強(qiáng)適應(yīng)癥最廣泛的一線抗高血壓藥物，而且是冠心病患者的基礎(chǔ)治療藥物[1]。20世紀(jì)90年代崛起的血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker, ARB)，其作用機(jī)制與ACEI相似，同屬阻斷、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)的藥物，并且逐漸成為冠心病防治的基礎(chǔ)用藥，但不能就此認(rèn)為ARB可以完全替代ACEI。同樣作為RAAS抑制劑，冠心病防治究竟是優(yōu)選ACEI還是ARB，這兩種藥物在應(yīng)用上有何區(qū)別，一直是臨床討論的熱點(diǎn)問題。

1 ACEI與ARB的心血管保護(hù)機(jī)制

目前的資料顯示，ACEI在心血管保護(hù)機(jī)制上仍具有ARB所沒有的諸多優(yōu)勢(shì)。

1.1 抑制緩激肽降解

ACEI可激活體內(nèi)激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(kallikrein-kinin system, KKS)使緩激肽(bradykinin, BK)不能滅活，從而引起B(yǎng)K積聚[2]，BK作用于BKB2受體，促使一氧化氮釋放，保護(hù)內(nèi)皮功能；改善纖溶系統(tǒng)和缺血預(yù)適應(yīng)，穩(wěn)定易損斑塊，增加前列環(huán)素及內(nèi)皮超極化因子(endothelial-derived hyperpolarizing factor, EDHF)的生成，產(chǎn)生擴(kuò)張血管、降低血壓、拮抗血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ)的作用。ACEI既能抑制RAAS又能激活KKS，兩種機(jī)制可協(xié)同擴(kuò)血管、抗增殖、抗血栓及抗纖維化。然而BK蓄積往往導(dǎo)致咳嗽等不良反應(yīng)，因此對(duì)于因咳嗽不能耐受ACEI的患者應(yīng)積極尋找原因，如果患者可以忍受，則繼續(xù)用藥，部分患者干咳的癥狀會(huì)逐漸消失[3]。

1.2 促進(jìn)Ang(1-7)的生成

ACEI在抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE的同時(shí)，可增加ACE2的活性[4]。而ACE2可以使AngⅠ代謝成Ang(1-9)，繼而生成Ang(1-7)，該物質(zhì)是RAAS重要的生物活性物質(zhì)之一。ACE2/Ang-(1-7)通路是除ACE/AngⅡ之外的另外一條重要的參與血壓調(diào)控的路徑[5]。Ang(1-7)與AngⅡ雖然都是AngⅠ的產(chǎn)物，但兩者迥然相反，Ang(1-7)可以使血管舒張，拮抗AngⅡ，產(chǎn)生擴(kuò)張血管及鈉利尿、抗增殖、抗血栓及抗纖維化的作用[6]。

1.3 抑制AT2和AT4受體的作用

AngⅡ受體包括AT1，AT2，AT3，AT4等亞型[7]。既往研究認(rèn)為ARB高度選擇性地與AngⅡ競(jìng)爭(zhēng)性爭(zhēng)奪AT1受體，通過阻斷AngⅡ和AT1的結(jié)合，從而起到降壓保護(hù)靶器官的作用，同時(shí)間接激活A(yù)T1之外的其他AT亞型受體，如作用于AT2受體，激活激肽、NO系統(tǒng)等，從而對(duì)心臟有保護(hù)作用[8]。但是，ARB拮抗AngⅡ與AT1的結(jié)合，過高濃度的AngⅡ蓄積會(huì)產(chǎn)生許多難以預(yù)測(cè)的生理效應(yīng)[9]，如AT2受體的激活還可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化，參與炎癥及動(dòng)脈粥樣硬化等[10]。因此，ACEI可通過抑制AT2受體的激活減少細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化，抑制炎癥及動(dòng)脈粥樣硬化作用。既往有薈萃分析顯示ARB可能會(huì)增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)，而ACEI不會(huì)[11]，這可能與ARB藥物通過AT2受體的促細(xì)胞分化有關(guān)[12]。

AT4受體的激活可以導(dǎo)致纖溶酶原激活物抑制物1(plasminogen activator inhibitor 1, PAI-1)的升高，從而增加冠狀動(dòng)脈血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。PAI-1已被認(rèn)為是STEMI死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[14]，而ACEI與ARB相比能顯著抑制PAI-1的釋放[15]。亦有研究證實(shí)，ACEI與ARB比較能顯著增加體內(nèi)組織型纖溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator, tPA)的水平，有利于抗血栓[16]。因此，ACEI可通過抑制AT4受體發(fā)揮抗栓作用。

1.4 抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及病理標(biāo)本均證實(shí)，破裂的冠狀動(dòng)脈斑塊中含有大量具有活性的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMP)[17]。MMP可以直接降解基質(zhì)而削弱斑塊纖維帽的強(qiáng)度，在斑塊破裂中起重要作用。抑制MMP的活性及提高TIMPs的活性已被證實(shí)可明顯改善斑塊的穩(wěn)定性[18]。ACE和MMP兩者的活性中心化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，都含有鋅離子，ACEI可以直接結(jié)合MMP，從而抑制MMP的活性。無論是離體實(shí)驗(yàn)還是在體實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果均表明，ACEI與ARB比較能顯著抑制MMP的活性，ACEI抑制MMP活性呈濃度依賴性[19]。據(jù)此，可以推測(cè)ACEI對(duì)于冠脈斑塊的穩(wěn)定具有更優(yōu)勢(shì)的作用。MMP還有刺激心肌纖維化和心肌重構(gòu)作用。故ACEI抑制MMP可改善心肌纖維化，延緩心肌重構(gòu)進(jìn)程。

1.5 改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能

內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells, EPC)在內(nèi)皮修復(fù)、血管新生和維持內(nèi)皮功能的完整性方面有重要作用。冠心病患者體內(nèi)循環(huán)的EPC數(shù)量減少和活性降低，進(jìn)而抑制EPC對(duì)損傷內(nèi)膜的修復(fù)能力及血管新生作用，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮損傷及功能障礙進(jìn)一步加重[20]。近來研究表明，與 ARB比較，ACEI預(yù)處理可以顯著增加外周血循環(huán)的EPC數(shù)量，并顯著提高EPC的遷移、增殖及成血管能力，從而對(duì)冠心病的預(yù)后產(chǎn)生有益的效果[21]。

血管內(nèi)皮細(xì)胞的正常凋亡能維持血管內(nèi)皮的穩(wěn)定性，具有預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化作用。而血管內(nèi)皮細(xì)胞的過度凋亡，則可破壞血管內(nèi)皮的連續(xù)性，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展，導(dǎo)致斑塊破裂。研究表明，ACEI顯著減少穩(wěn)定性冠心病患者的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[22]。

2 ACEI與ARB的心血管保護(hù)作用的臨床研究

近年來，一系列大規(guī)模臨床研究對(duì)ACEI和ARB在冠心病患者中的心血管保護(hù)作用進(jìn)行了探究(表1)。

表1 ACEI和ARB在冠心病患者中心血管保護(hù)作用的主要研究

EUROPA[23]和HOPE[24]隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)了ACEI類藥物在冠心病人群中具有心血管保護(hù)作用。EUROPA研究共納入12 218例穩(wěn)定性冠心病患者，在保證冠心病常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)使用培哚普利較安慰劑可顯著降低主要終點(diǎn)事件(心血管死亡、心肌梗死或心臟驟停)風(fēng)險(xiǎn)20%，且研究證實(shí)無論是否存在高血壓，ACEI均可降低穩(wěn)定冠心病患者的心血管死亡、心肌梗死或心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)[23]。HOPE研究證實(shí)雷米普利較安慰劑降低主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)22%，并且同樣證實(shí)ACEI對(duì)高危冠心病患者長(zhǎng)期預(yù)后的有益作用是獨(dú)立于降壓之外的[24]。這兩項(xiàng)研究奠定了ACEI類藥物在冠心病二級(jí)預(yù)防中重要的地位，除此之外，早期國(guó)外的ISIS-4研究[25]、GISSI-3研究[26]，以及中國(guó)的CCS-1研究[27]均證實(shí)了心肌梗死后長(zhǎng)期使用ACEI可以降低終點(diǎn)事件及總死亡率。

目前ONTARGET研究[28]是唯一ACEI和ARB的頭對(duì)頭研究(替米沙坦 VS 雷米普利)，該研究作為非劣效性研究，研究者在結(jié)論中認(rèn)為ACEI和ARB在各方面的療效是相當(dāng)?shù)?。然而ONTARGET研究檢驗(yàn)界值的設(shè)定僅基于HOPE[24]一項(xiàng)研究結(jié)果，與美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)的標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算值不同。如果按照FDA的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，則該項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)結(jié)果為陰性，故當(dāng)時(shí)FDA并不認(rèn)同替米沙坦和雷米普利的大部分療效接近，并對(duì)ARB的使用加上了“ACEI不能耐受的高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者”這一限定。而VALUE研究[29]顯示，與氨氯地平相比，纈沙坦可使心梗相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)上升19%，從而引發(fā)了所謂“ARB-心梗悖論”的話題。不過值得肯定的是，在某些二級(jí)終點(diǎn)如治療耐受性、降低新發(fā)左室肥厚和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)方面，ARB組達(dá)到了陽性結(jié)果，這也是各國(guó)指南推薦優(yōu)選ACEI、推薦ACEI不耐受再選用ARB的主要原因。

另外，ACEI和ARB是否均有血壓非依賴性的心血管保護(hù)效應(yīng)？2007年降壓治療試驗(yàn)協(xié)作組(BPLTTC)的一項(xiàng)薈萃分析[30]結(jié)果顯示，ACEI對(duì)于冠心病風(fēng)險(xiǎn)存在血壓非依賴性保護(hù)效應(yīng)，而ARB則沒有這種效應(yīng)，即使血壓沒有下降的情況下，ACEI仍可以減少9%的冠心病風(fēng)險(xiǎn)，而ARB并不能顯著降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，顯示了在預(yù)防和治療冠心病方面，ACEI可能優(yōu)于ARB。

在2013年發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析[31]指出，剔除心衰患者后，分別與安慰劑相比，ACEI降低高危心血管風(fēng)險(xiǎn)患者的全因死亡和心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低優(yōu)勢(shì)仍顯著，而ARB未能顯著降低全因死亡和心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)。之后陸續(xù)發(fā)表的一系列薈萃分析[32-34]，無論是冠心病、糖尿病患者、CKD患者，ACEI降低全因死亡和心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)均較ARB有優(yōu)勢(shì)。進(jìn)一步對(duì)ACEI相關(guān)研究進(jìn)行分析[35]發(fā)現(xiàn)，ASCOT[36]、ADVANCE[37]、HYVET[38]等大型里程碑式研究均證實(shí)其降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)勢(shì)，諸如培哚普利這一類半衰期長(zhǎng)、親脂性高的ACEI，能夠持續(xù)、平穩(wěn)有效的降低血壓，并充分阻斷RAAS(包括組織中的RAAS)，從而提供更好的臨床心血管保護(hù)作用。

3 ACEI與ARB在冠心病患者中的指南推薦

對(duì)于冠心病患者，RAAS抑制劑是改善預(yù)后的基石，這也得到了國(guó)內(nèi)外指南的一致推薦，尤其ACEI由于得到了充分的循證證據(jù)而優(yōu)先推薦。早期指南就已對(duì)ACEI類藥物做出了有力推薦[39-42]。近年來隨著新藥研發(fā)和臨床研究的開展，ARB在指南推薦中的地位也逐漸提高[43, 44]，但其并未得到高于ACEI的推薦，可見后者的地位仍十分重要，不可動(dòng)搖?！吨袊?guó)心血管病預(yù)防指南(2017)》[45]指出，絕大多數(shù)冠心病患者都能夠得益于ACEI的長(zhǎng)期治療，但得益程度與患者的危險(xiǎn)程度有關(guān)，對(duì)于無癥狀左心室收縮功能異常、慢性心力衰竭和心肌梗死后的高危慢性冠心病患者以及合并高血壓、糖尿病等疾病的冠心病患者，服用ACEI治療獲益更多。因此建議，若無禁忌證，冠心病患者均應(yīng)長(zhǎng)期服用ACEI，具有適應(yīng)證但不能耐受ACEI治療的患者，可服用ARB類藥物[45]。同時(shí)，2017年歐洲心臟學(xué)會(huì)ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI)患者管理指南中，提到對(duì)于有心力衰竭、左心室收縮功能障礙、糖尿病或前梗死證據(jù)的患者，建議在STEMI的前 24 h內(nèi)開始使用ACEI(I,A)；并且指出，在沒有禁忌證的情況下，所有患者均應(yīng)考慮使用ACEI(IIa,A)[46]。2018年《中國(guó)穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》也認(rèn)為，除非有禁忌證，推薦對(duì)合并高血壓、糖尿病、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)≤40% 或慢性腎病的 SCAD 患者長(zhǎng)期使用ACEI(I,A)[47]。2018年發(fā)表的歐洲高血壓治療指南中提到，眾多抗高血壓藥中，ACEI在諸多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中已證明可有效降低血壓和心血管事件，再次推薦其作為抗高血壓治療策略的基礎(chǔ)(I,A)；并且推薦ACEI在聯(lián)合起始治療中作為基石，與CCB或利尿劑聯(lián)用(I,A)[48]。2020年的歐洲非ST段抬高型急性冠脈綜合征指南中，除非有禁忌癥外(例如嚴(yán)重腎功能損害、高鉀血癥等)，對(duì)于LVEF降低(<40%)、糖尿病或 CKD 的心力衰竭患者，推薦使用ACEI(如ACEI不耐受使用ARB)，以降低全因死亡率和心血管死亡率以及心血管發(fā)病率(I,A)[49]。

4 ACEI與ARB在新冠疫情下冠心病患者中的使用

在新冠肺炎疫情初期，一些研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒感染人體的機(jī)制涉及ACE2，因此ACE2被認(rèn)為是新冠病毒入侵人體的入口[50-51]。而RAAS抑制劑可以增加組織中ACE2的表達(dá)。因此有學(xué)者認(rèn)為，服用ACEI和ARB可能會(huì)增加新冠感染的風(fēng)險(xiǎn)[52]。但隨后的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ACEI或ARB并不會(huì)增加新冠病毒感染風(fēng)險(xiǎn)，也暫無證據(jù)支持其應(yīng)用與新冠病毒感染后死亡等不良結(jié)局有關(guān)[53]。2021年初發(fā)表的一項(xiàng)針對(duì)近200萬例高血壓患者的高質(zhì)量觀察性研究對(duì)使用不同類別降壓藥(ACEI、ARB、鈣通道阻滯劑)患者感染新冠的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期接受ACEI或ARB治療的高血壓患者不僅新冠病毒感染風(fēng)險(xiǎn)低于只服用鈣通道阻滯劑者，且其住院的死亡或氣管插管率也更低[54]。現(xiàn)有證據(jù)仍建議不論是否感染新冠病毒，均應(yīng)按照當(dāng)前指南推薦，在冠心病患者中使用ACEI或ARB，并不支持合并新冠肺炎感染的冠心病患者停用RAAS[53]。在如今新冠肺炎疫情常態(tài)化的大形勢(shì)下，ACEI和ARB對(duì)冠心病防治與新冠病毒感染的影響還有待進(jìn)一步的研究來評(píng)估和證實(shí)。

5 結(jié)語

綜上所述，雖然ARB在冠心病防治中的地位日益突出，但ACEI仍有著其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。近年的實(shí)踐反復(fù)證實(shí)，ARB尚不能完全取代ACEI在冠心病防治中的地位。

作者貢獻(xiàn)聲明

徐奕：收集和整理文獻(xiàn)，撰寫論文;李自成：對(duì)綜述進(jìn)行審校

利益沖突聲明

本研究未受到企業(yè)、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。