馬浩月

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué) 黑龍江哈爾濱 150040

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種多因素、異質(zhì)性疾病，涉及代謝和內(nèi)分泌紊亂，影響全球約4%～21%育齡期女性[1]。PCOS特征包括多種癥狀，如高雄激素血癥、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、排卵障礙等，其遠(yuǎn)期風(fēng)險包括妊娠并發(fā)癥、代謝綜合征、心血管疾患甚至子宮內(nèi)膜癌等。盡管一直以來有許多研究集中于PCOS，其潛在發(fā)病機(jī)制仍不清楚，但越來越多的研究表明氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）在其發(fā)生及發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。

OS是在正常生理狀態(tài)下，機(jī)體氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡。當(dāng)機(jī)體傾向于氧化狀態(tài)時，活性氧（reactive oxygen species，ROS）使機(jī)體處于一種應(yīng)激狀態(tài)，從而對細(xì)胞產(chǎn)生氧化損傷，引起細(xì)胞凋亡、死亡甚至是組織損傷或疾病發(fā)生[2]。OS對許多疾病的發(fā)病都有著慢性影響，如糖尿病、動脈粥樣硬化和缺血再灌注損傷等[3]，而且能夠通過胰島素后受體缺陷誘導(dǎo)PCOSIR[4]，由此可見OS與IR關(guān)系密切。IR是PCOS病理生理學(xué)的重要特征，也是PCOS發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵組成部分之一[5]。三者關(guān)系環(huán)環(huán)相扣，密不可分。近些年針對OS與PCOS-IR的相關(guān)性研究也越來越深入[5-6]。本文將從OS的基本機(jī)制、OS水平與PCOS-IR的相關(guān)性及目前對PCOS-IR進(jìn)行抗氧化應(yīng)激治療的研究進(jìn)展進(jìn)行論述。

OS的基本機(jī)制

OS是氧化劑與抗氧化劑之間的平衡被打破所導(dǎo)致的。ROS作為機(jī)體氧化活性分子之一，其水平高低與OS的發(fā)生關(guān)系密切，主要有羥基自由基（·OH）、超氧陰離子（O2·-）、過氧化氫（H2O2）等[7]。

ROS具有兩面性。當(dāng)ROS維持在一個適當(dāng)?shù)乃綍r，會參與到細(xì)胞或機(jī)體的增殖、代謝、基因表達(dá)等過程[8]。但當(dāng)ROS增加過多時，則會對機(jī)體產(chǎn)生損傷，往往涉及到蛋白質(zhì)及脂質(zhì)等物質(zhì)。此時機(jī)體為了保持氧化和抗氧化之間的平衡，抗氧化系統(tǒng)開始抵御ROS的損傷。該系統(tǒng)主要包括酶抗氧化劑和非酶抗氧化劑[9]。前者主要有超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、過氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽還原酶（GR）等，非酶抗氧化劑主要包括谷胱甘肽（GSH）、維生素類、硒和鋅等[7]。盡管抗氧化劑作用機(jī)制不盡相同，歸根結(jié)底都是通過清除自由基以保護(hù)細(xì)胞免受OS為目的。

OS水平與PCOS-IR的相關(guān)性

1 IR與PCOS的關(guān)系

IR作為PCOS病理生理學(xué)中的關(guān)鍵特征，目前關(guān)于IR和PCOS發(fā)病之間的機(jī)制關(guān)系主要有以下五點。①胰島素信號通路中絲氨酸/蘇氨酸激酶的異常激活，使胰島素受體底物1（IRS-1）磷酸化，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB）通路受到抑制，進(jìn)一步抑制了胰島素刺激的糖代謝[10]。②雄激素過多也是引起IR的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)[11]，lnc RNA RP11-151A6.4作為存在于雄激素主要的產(chǎn)生器官中，在PCOS患者體內(nèi)表達(dá)水平較對照組更高，胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）也更高。也有研究發(fā)現(xiàn)[12]，環(huán)狀RNA、長非編碼RNA和RNA結(jié)合蛋白是雄激素和胰島素之間相互作用的潛在因子，介導(dǎo)了二者的關(guān)系。③有研究表明，TNF-α、IL-6、CRP等炎癥因子觸發(fā)PCOS女性體內(nèi)輕度炎癥狀態(tài)可能也與IR相關(guān)[13]。④胰腺β細(xì)胞功能障礙也是參與PCOS-IR的潛在機(jī)制。ROS誘導(dǎo)的OS引起胰腺β細(xì)胞功能障礙，當(dāng)機(jī)體發(fā)生IR時，胰腺β細(xì)胞則會發(fā)生代償性反應(yīng)[14]。⑤肥胖也被認(rèn)為是和IR聯(lián)系緊密的因素，過量的胰島素則會反過來增加脂肪組織中的AKRIC3的表達(dá)[15]，增加腹部脂肪沉積。但是在Shirazi[16]的研究中卻指出PCOS患者的IR發(fā)生率與肥胖無關(guān)。因此，此觀點尚存在爭議。

2 OS與PCOS-IR的關(guān)系

OS影響著女性的整個生殖過程[9]，同時IR的損傷程度通常與OS標(biāo)志物有關(guān)[17]。而PCOS被認(rèn)為是一種OS狀態(tài)[18]，丙二醛（MDA）、總抗氧化能力（TAC）等氧化應(yīng)激標(biāo)志物常常用來評估PCOS患者OS水平[6，19]。

線粒體通過氧化磷酸化（OXPHOS）參與代謝過程，線粒體DNA（mtDNA）突變可引起線粒體功能障礙[5]。ROS產(chǎn)生過多可能會對線粒體應(yīng)激產(chǎn)生影響[20]，均表明線粒體功能障礙可能參與了PCOS-IR的發(fā)病機(jī)制。線粒體作為調(diào)節(jié)OS的重要結(jié)構(gòu)之一，在電子傳遞過程中可產(chǎn)生ROS[21]。當(dāng)ROS產(chǎn)生過多時，線粒體自身將會受到損傷，線粒體膜電位（MMP）也將會受損。這在PCOS-IR患者中也得到了驗證。在Ding等[5]的研究中，與健康組對照組患者相比，PCOS-IR女性的MDA、ROS水平均明顯升高，而MMP水平顯著降低。因此，高水平的MDA可加劇PCOS女性的胰島素抵抗情況。晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）可誘導(dǎo)IR。據(jù)Merhi等[18]報道，無論是在人體還是動物模型中，AGEs通過與免疫球蛋白超家族受體RAGE結(jié)合，激活PI3K/PKB信號通路，代償過程中產(chǎn)生的分子使胰島素敏感性顯著受損，惡化IR，誘導(dǎo)OS，從而加重PCOS。EI-Hafidi等[22]通過對IR大鼠補充甘氨酸，其可通過提高SOD和GPx的活性，增加GSH的濃度。甘氨酸可降低胰島素受體底物1（IRS-1）和增加胰島素受體β亞單位（IR-β）二者的磷酸化，改善胰島素的敏感性，降低OS。IR 作為PCOS的重要特征之一，甘氨酸治療糾正GSH水平以減輕OS的機(jī)制與改善IR有關(guān)。

此外，OS導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和單核細(xì)胞ROS水平升高，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的釋放和轉(zhuǎn)錄，如TNF-α、NF-kB。TNF-α作為一種胰島素抵抗介質(zhì)，在OS過程中發(fā)揮著重要的作用。其濃度不斷升高，誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-6和IL-8細(xì)胞因子，形成了炎癥反應(yīng)，從而加重了 PCOS-IR[3-4，9]。

抗氧化應(yīng)激在改善PCOS-IR治療中的研究

鑒于OS對PCOS-IR的作用機(jī)制日益受到關(guān)注，因此越來越多的研究立足于如何更加有效的治療氧化應(yīng)激損傷。

1 西醫(yī)抗氧化應(yīng)激在PCOS-IR治療中的研究

目前西醫(yī)針對抗OS，尚未開發(fā)出靶向治療的抗氧化藥物，在治療研究中主要集中在提高機(jī)體抗氧化能力和降低機(jī)體ROS水平兩個方面。

二甲雙胍作為臨床上常用的胰島素增敏藥物，通過抑制肝臟攝取乳酸和丙氨酸，提高胰島素敏感性，降低患者血糖水平。同時加大了線粒體對氧氣的消耗，通過降低ROS水平，進(jìn)而改善PCOS-IR[23-24]。在Ding等[20]的另一項對PCOS-IR大鼠模型服用線粒體靶向抗氧化劑MitoQ10試驗中，其潛在的機(jī)制可能通過結(jié)合線粒體，降低ROS水平，進(jìn)一步保護(hù)了胰腺細(xì)胞，對PCOS-IR大鼠產(chǎn)生不錯的治療效果，MitoQ10的給藥在一定程度上也解決了天然抗氧化劑不能清除過多的ROS的問題。在Ghoneim等[25]和Carvalho等[26]在以兔子為試驗?zāi)Ｐ偷难芯恐?，發(fā)現(xiàn)益生菌通過清除自由基，改善抗氧化能力，進(jìn)而減輕IR和炎癥。Jamilian等[27]所做的臨床試驗提示維生素D聯(lián)合omega-3 脂肪酸共同給藥有效改善PCOS患者的代謝水平，但是否能對胰島素的敏感性產(chǎn)生影響仍有待考究。

2 中醫(yī)抗氧化應(yīng)激在PCOS-IR治療中的研究

中醫(yī)抗氧化應(yīng)激治療PCOS-IR審因論治，主要通過補腎健脾化痰之法以達(dá)其效。姚知林等[28]對PCOS雌鼠進(jìn)行為期4周的灌胃處理，通過觀察炎性因子、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）以及OS水平指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍聯(lián)合補腎化痰方組（淫羊藿9g，菟絲子 9g，墨旱蓮 9g，女貞子 9g，半夏 8g，蒼術(shù) 6g，茯苓6g，赤芍 8g，丹參 8g，桃仁 8g，甘草 3g）較二甲雙胍組，炎性因子水平降低，CAT、SOD、GSH-Px活性水平升高，HOMA-IR降低，并認(rèn)為可能是通過下調(diào)炎癥信號通路，抑制氧化應(yīng)激從而改善IR。劉志琴等[29]將單純給予西醫(yī)治療的35例PCOS-IR患者設(shè)為對照組，另35例PCOS-IR患者在對照組基礎(chǔ)上給予自擬補腎化痰方（淫羊藿15g，陳皮10g，法制半夏6g，蒼術(shù)10g，川牛膝 10g，當(dāng)歸 10g，柴胡 10g，山萸肉 10g，丹參10g，川芎 10g，香附 10g，生山楂 15g），治療 3 個月，結(jié)果顯示，較治療前，兩組的HOMA-IR均下降，GSHPx水平均上升，但觀察組比對照組在改善IR、OS方面效果更為明顯。此外，岑怡等[30]研究表明，補腎化痰清解之法治療PCOS-IR患者的有效率為87.8%，顯著高于對照組的25%，其中作用的機(jī)制可能是降低機(jī)體OS水平。

電針作為針灸的重要組成部分，是一種安全的治療方法。Peng等[31]將18只大鼠隨機(jī)分為對照組、PCOS組和 PCOS+電針（electroacupuncture，EA）3組，電針刺歸來和三陰交穴干預(yù)PCOS+電針5周，分別取3組大鼠顆粒原代細(xì)胞進(jìn)行體外評估。數(shù)據(jù)表明，EA通過誘導(dǎo)PCOS大鼠單磷酸腺苷（AMP）活化蛋白激酶（AMPK）信號通路，從而抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP1），減輕了IR和OS。

3 飲食調(diào)控抗氧化應(yīng)激在PCOS-IR治療中的研究

目前，從飲食調(diào)控出發(fā)研究其能否通過改善OS進(jìn)而改善PCOS患者IR情況逐漸成為新興方向。Kazemi等[32]對60名PCOS患者進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、對照臨床試驗的研究表明，鞣花酸作為多酚類強(qiáng)抗氧化劑，具有有效降低PCOS-IR生化因子的作用，其能顯著改善患者患者氧化應(yīng)激指數(shù)（OSI），降低了炎癥因子，能有效緩解PCOS患者的IR情況。González等[33]在對照試驗中，發(fā)現(xiàn)過量脂肪組織可以作為促氧化劑負(fù)荷的因素，當(dāng)PCOS患者攝入飽和脂肪后，增加白細(xì)胞OS，同時脂質(zhì)誘導(dǎo)白細(xì)胞產(chǎn)生ROS，p47phox基因表達(dá)和硫代巴比妥酸反應(yīng)物（thiobarbituric acidreactive substances，TBARS）增加，進(jìn)而引發(fā)炎癥狀態(tài)，誘導(dǎo)PCOS-IR。因此，通過改善飲食模式對于改善PCOS-IR也更加科學(xué)、有據(jù)可循。

結(jié) 語

迄今為止，對于OS與PCOS-IR的關(guān)系研究仍處在較初級的階段，除了針對動物基礎(chǔ)試驗研究以外，臨床研究的對象相對比較局限。與此同時，盡管目前對于PCOS-IR靶向抗氧化治療依據(jù)尚不充足，但仍應(yīng)該被納入考慮。因此，基于OS與PCOS-IR關(guān)系的現(xiàn)有病理機(jī)制途徑基礎(chǔ)上，更深入的基礎(chǔ)研究和更有效的臨床治療方案正在被迫切需要。