武偉，賈明遠(yuǎn)，王穎航

1 長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué) 吉林長(zhǎng)春 130117

2 長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 吉林長(zhǎng)春 130021

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種病因未明的自身免疫性疾病，在臨床上以慢性、對(duì)稱性、進(jìn)行性、侵蝕性的關(guān)節(jié)炎及軟骨組織受損為特征，本病以雙手雙腕等小關(guān)節(jié)疼痛、腫脹以及功能受限為主。[1]中醫(yī)在治療疾病的過(guò)程中提倡“整體觀念，辨證論治?！蓖ㄟ^(guò)將人體看作有機(jī)的整體的，用全面的視角進(jìn)行治療，針對(duì)病人的用方選藥、副作用小及治療方式多樣化的特點(diǎn)。[2]

榮大奇教授為吉林省名老中醫(yī)，專注于風(fēng)濕病臨床、教學(xué)、科研工作五十年余載，注重臨床醫(yī)療實(shí)踐的同時(shí)，鉆堅(jiān)研微中醫(yī)文獻(xiàn)與前人經(jīng)驗(yàn)，逐漸形成了一套成熟的理論體系及學(xué)術(shù)思想。臨床上擅長(zhǎng)治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎等風(fēng)濕免疫性疾病。2017年擔(dān)任第六批全國(guó)老中醫(yī)藥學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承指導(dǎo)老師。本文運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)v2.5，錄入首診處方，進(jìn)行榮大奇教授臨床用藥經(jīng)驗(yàn)的分析與總結(jié)。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②醫(yī)案信息準(zhǔn)確，如姓名、年齡、主訴及處方等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他嚴(yán)重的原發(fā)性疾病、精神病患者；②病例收集不完整者，如姓名、年齡及主訴等；③治療配合度低下者；④不耐受中藥的特殊體質(zhì)的患者。

2 一般資料

2.1 處方資料 收集與篩選診治時(shí)間在2014年5月—2021年7月的臨床病例，所有病例源自長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)科專家門(mén)診就診治療、臨床診斷為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，累計(jì)病例完整患者95人，共488診次，篩選95首處方。

2.2 中藥的規(guī)范 參照《中國(guó)藥典》上的中藥的名稱，將中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化統(tǒng)一。如川斷規(guī)范為續(xù)斷，申姜規(guī)范為骨碎補(bǔ)，仙靈脾規(guī)范為淫羊藿等。對(duì)于沒(méi)有明確炮制方法的中藥，如半夏、薏苡仁、當(dāng)歸等均算做生藥，對(duì)于經(jīng)過(guò)加工炮制后藥物性能改變較大者，如石膏與煅石膏需明確藥物的炮制方法。

3 研究方法

3.1 處方錄入 運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)v2.5，參照《中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用》使用手冊(cè)，將篩選出的醫(yī)案處方錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)v2.5，保證數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果準(zhǔn)確可靠。

3.2 數(shù)據(jù)分析 通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)，運(yùn)用描述性統(tǒng)計(jì)方法及聚類(lèi)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘分析等方法，總結(jié)分析榮大奇教授治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎所用處方中的藥物性味歸經(jīng)特點(diǎn)、所用中藥頻次以及核心藥物組成等信息。按照以上方法，提取相關(guān)處方，通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則算法挖掘出常用藥對(duì)及網(wǎng)絡(luò)展示圖。[3]

結(jié) 果

1 所用藥物歸經(jīng)

考慮到部分藥物歸屬多經(jīng)的情況下，所用藥物歸經(jīng)由多到少依次為: 歸肝經(jīng)，1233種;歸脾經(jīng)，983種;歸腎經(jīng)，755種 ;歸心經(jīng)，583種 ; 歸肺經(jīng)，546 種 ; 歸膀胱經(jīng)，488種; 歸胃經(jīng)，382種;歸膽經(jīng) 198；歸大腸經(jīng)，20種; 歸心包經(jīng)，3 種；歸小腸經(jīng)1種。

2 藥物頻次統(tǒng)計(jì)情況

對(duì)榮大奇教授治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的95張?zhí)幏竭M(jìn)行分析，使用頻次較高的有26味藥，其中頻次最高的4 位分別為黨參、黃芪、當(dāng)歸、甘草。見(jiàn)表1。

表1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)情況

3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥物組方規(guī)律分析

按照藥物組合中出現(xiàn)頻次由高到低排序，前 5位分別為“黨參、黃芪”“黃芪、甘草”“黨參、當(dāng)歸”“黃芪、當(dāng)歸”“當(dāng)歸、甘草” 榮大奇教授治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常用藥對(duì)的用藥規(guī)則，同時(shí)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示，見(jiàn)圖1，表2。

圖1 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示

表2 常用藥對(duì)的用藥規(guī)則

4 基于熵聚類(lèi)的方劑組方規(guī)律研究

4.1 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 依據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合既往研究經(jīng)驗(yàn)研判和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置本分析的相關(guān)度為7，懲罰度為2，進(jìn)行聚類(lèi)分析，得到方劑中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，并且將關(guān)聯(lián)系數(shù) 0.05以上的藥對(duì)列表，見(jiàn)表3。

表3 藥物間的關(guān)聯(lián)度分析

復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)技術(shù)是通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)醫(yī)案處方進(jìn)行了研究。研究過(guò)程中，使用了頻率統(tǒng)計(jì)方法研究一種藥物的配方，通過(guò)改進(jìn)的互信息對(duì)藥物對(duì)的相關(guān)性，這一研究對(duì)總結(jié)名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)具有很重要的意義。

4.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)的藥物核心組合 分析在以上研究方面，以藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照系統(tǒng)中相關(guān)度與懲罰度約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)，演化出來(lái) 8 個(gè)藥物核心組合，見(jiàn)表4。

4.3 基于無(wú)監(jiān)督熵層次聚類(lèi)的新處方分析 在對(duì)核心組合提取的基礎(chǔ)之上，同時(shí)運(yùn)用無(wú)監(jiān)督熵層次聚類(lèi)算法，得到了3個(gè)新的處方，詳細(xì)內(nèi)容見(jiàn)表5，同時(shí)進(jìn)行了新處方藥物網(wǎng)絡(luò)展示，見(jiàn)圖2。

表5 新處方藥物組合

圖2 新藥物網(wǎng)絡(luò)展示

討 論

痹病早在《內(nèi)經(jīng)》就有詳細(xì)的論述，認(rèn)為感受外邪為主要因素，邪之所湊，其氣必虛。RA是相互成因，病情膠著的虛損性疾病?！杜R證指南醫(yī)案》謂：“經(jīng)以寒濕三氣合而為痹，然經(jīng)年累月，外邪留著，氣血皆傷，其化為敗瘀凝痰，混處經(jīng)絡(luò)，蓋有諸矣。”[4]榮大奇教授認(rèn)為正氣不足，邪傷臟腑，氣血虧虛，聚而生痰，痰飲水濕皆為陰邪，可并存與轉(zhuǎn)化，濕邪易阻氣機(jī)，痹阻經(jīng)絡(luò)，發(fā)為本病[5]。加之易受吉林地域氣候寒冷影響，傷及陽(yáng)氣。針對(duì)寒濕較重，傷及陽(yáng)氣的致病特點(diǎn)，在方中可見(jiàn)溫補(bǔ)陽(yáng)氣藥與之配伍。

基于頻數(shù)統(tǒng)計(jì)榮大奇教授治療RF常用藥物分類(lèi)如下，一是扶正補(bǔ)氣，輔以養(yǎng)血通絡(luò)。此類(lèi)藥物為：黃芪、黨參、當(dāng)歸、石斛、大棗等。二是健脾祛濕，輔以化痰通絡(luò)。此類(lèi)藥物常用藥物為：茯苓、澤蘭、白芥子、薏苡仁、獨(dú)活等。三是溫補(bǔ)肝腎，佐以散寒通絡(luò)。此類(lèi)常用藥物為：槲寄生、牛膝、續(xù)斷、木瓜、千年健、淫羊藿、巴戟天、桑枝等。另外，針對(duì)不同患病部位癥狀的偏重可選擇合適的藥味，四肢疼痛者加桂枝、牛膝、獨(dú)活等，榮教授多用牛膝與木瓜配伍，二藥合用即補(bǔ)肝腎以舒筋骨，循經(jīng)引藥以達(dá)止痛之效。肩頸疼痛者加羌活、藁本、葛根等，可有舒筋止痛效果。患者病情遷延日久，甚則關(guān)節(jié)畸形、骨質(zhì)受損，加全蝎、烏梢蛇等藥物促進(jìn)成骨細(xì)胞的生成，對(duì)于已破壞的骨質(zhì)與軟骨具有修復(fù)作用，含有動(dòng)物異體蛋白，具有誘導(dǎo)免疫耐受，對(duì)治療效果有著重要作用[6]。以上常用高頻藥物具有溫補(bǔ)氣血、健脾祛濕，補(bǔ)腎強(qiáng)骨、活血通絡(luò)、溫通陽(yáng)氣等作用。藥物統(tǒng)計(jì)結(jié)果說(shuō)明，榮大奇教授臨床辨證治療以注重扶正補(bǔ)陽(yáng)、顧護(hù)肝脾腎以治本，祛濕散寒、活血化瘀、豁痰通絡(luò)以治標(biāo)。基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)所得的核心組合為“桔梗_絡(luò)石藤_青風(fēng)藤”；“薏苡仁_木瓜_地龍”等。上述關(guān)聯(lián)規(guī)則，多為方中常用配伍，以達(dá)引經(jīng)、相須的作用，如桔梗_絡(luò)石藤_青風(fēng)藤等藥物，二藤合用寒熱平調(diào)、搜風(fēng)走竄，同歸經(jīng)肝腎，相配其效力更顯著，藥力直達(dá)病處，配桔梗，肺朝百脈，調(diào)節(jié)全身氣血，引藤之輕靈，通關(guān)節(jié)之力上行。《本草匯言》曰：“凡藤曼之屬，皆可通經(jīng)入絡(luò)?！庇醒芯拷Y(jié)果表明藤類(lèi)藥物在治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎方面有明顯的抗炎、鎮(zhèn)痛及雙向調(diào)節(jié)免疫作用[7]。青風(fēng)藤能抑制促炎因子，抑制NFKB信號(hào)通路，延緩RA骨破壞的進(jìn)展[8]。薏苡仁與木瓜同為脾經(jīng)，共奏健脾益胃，舒筋活絡(luò)，祛濕止痛之效，多于病程后期脾腎虧虛。配以地龍通經(jīng)活絡(luò)止痛，有大活絡(luò)丹之義。有研究表明，薏苡仁可調(diào)節(jié)免疫紊亂，通過(guò)降低 TNF-α 與 IL-1的表達(dá)達(dá)到抗炎鎮(zhèn)痛作用，預(yù)防軟骨與骨質(zhì)破壞[9]。木瓜可改善體內(nèi)環(huán)境的紊亂，修復(fù)滑膜組織，減輕RA的癥狀[10]。病程日久寒邪較重易損脾腎之陽(yáng)，治療時(shí)可投溫陽(yáng)之藥，如淫羊藿、巴戟天、槲寄生、續(xù)斷、千年健、桑枝等。藥物辛性溫?zé)幔鄽w脾腎經(jīng)，具有補(bǔ)腎助陽(yáng)、強(qiáng)筋健骨、祛風(fēng)除濕的共同功效。有現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，淫羊藿具有增強(qiáng)T細(xì)胞免疫和B細(xì)胞免疫腎上腺皮質(zhì)的功能[11]。巴戟天可抑制PGE2 的釋放，減少炎癥細(xì)胞因子的分泌[12]。從榮大奇教授藥物配伍來(lái)講，在扶正補(bǔ)陽(yáng)的治療基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床癥狀進(jìn)行藥物加減，與現(xiàn)代藥理學(xué)研究分析成果相結(jié)合，使臨床用藥更加合理。通過(guò)應(yīng)用復(fù)雜熵聚類(lèi)法的組方規(guī)律分析，如圖1示，藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示有“獨(dú)活寄生湯”之意，涵蓋其臨床治療RA的處方核心，一定意義上揭示了榮大奇教授治療RA組方用藥的規(guī)律性。RA的病機(jī)錯(cuò)綜復(fù)雜，病機(jī)多樣化。尤病程日久，傷及臟腑，脾胃虛弱，致氣血失養(yǎng)，營(yíng)衛(wèi)虛澀，肝腎兩虛，五臟不充，病情膠著，經(jīng)久難愈，療效不佳。有研究表明，獨(dú)活寄生湯有效緩解 II 型膠原誘導(dǎo)的 RA 的病理表現(xiàn)，通過(guò)氧化酶活性達(dá)到抑制炎癥細(xì)胞因子及 MMPs的表達(dá)[13]。如圖2示，新藥物處方展示，海風(fēng)藤、青風(fēng)藤、絡(luò)石藤、穿山龍，桔梗，天麻，藁本，地龍，鹿銜草，姜黃等藤類(lèi)藥物善通經(jīng)入絡(luò)，搜剔疏通，配伍藁本、桑枝、桔梗、地龍既可引經(jīng)走竄，又可緩筋肉之?dāng)伡?，鹿銜草、姜黃、穿山龍活血祛風(fēng)、溫經(jīng)通絡(luò)。從藥物功效上看，具備補(bǔ)肝益腎，祛風(fēng)通絡(luò)，舒筋活血綜等。上所述，新處方規(guī)律與榮大奇教授在治療RA強(qiáng)調(diào)從補(bǔ)氣扶陽(yáng)，養(yǎng)肝健脾溫腎為主，結(jié)合病證輔以祛邪，化裁方藥進(jìn)行分型施治有相同之義。

本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘的研究方法將榮大奇教授的臨床醫(yī)案，以客觀數(shù)據(jù)化的方式，初步闡述其臨床診治思路與用藥規(guī)律。僅用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探討榮大奇教授的診治思路具有局限性，需通過(guò)全面的分析與總結(jié)，進(jìn)行更加完善的補(bǔ)充，使其更好的指導(dǎo)臨床診療。