高莉

莆田市中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科，福建莆田 351100

早期先兆流產(chǎn)是指孕婦在妊娠13 周前出現(xiàn)腰腹部疼痛、陰道流血等現(xiàn)象，屬于妊娠早期常見的并發(fā)癥之一，好發(fā)于高齡孕婦[1]。若不予以重視，隨著病情的加重可發(fā)展為難免流產(chǎn)或者完全流產(chǎn)， 危害母嬰生命安全。對于早期先兆流產(chǎn)的高齡孕婦，應(yīng)及時(shí)予以保胎處理，提升其孕酮水平等，保證胎兒順利分娩[2]。 臨床多采用地屈孕酮藥物治療早期先兆流產(chǎn)，其結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性孕激素相似， 能提升孕婦體內(nèi)的孕激素水平，避免胎兒流產(chǎn)。但高齡孕婦的卵巢功能減退，容易伴隨諸多妊娠危險(xiǎn)因素，單一藥物治療療效局限，無法達(dá)到預(yù)期效果。低分子肝素鈉屬于一種抗凝藥物，能改善胎盤的血流阻力，調(diào)節(jié)孕婦的血液黏稠度， 改善子宮環(huán)境， 為胎兒生長發(fā)育奠定良好基礎(chǔ)，對母嬰預(yù)后有積極意義[3]?；诖?，該研究回顧性收集2019年1月—2020年1月莆田市中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的202 例早期先兆流產(chǎn)的高齡孕婦的臨床資料，采用不同用藥方案進(jìn)行治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集莆田市中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的202例早期先兆流產(chǎn)的高齡孕婦的臨床資料， 根據(jù)用藥方案的不同將其分為單一組（101 例）和聯(lián)合組（101例）。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)B 超、血清指標(biāo)等檢查確診為早期先兆流產(chǎn)，伴有陰道流血、腰腹部疼痛等臨床癥狀的孕婦；②孕齡≤13 周孕婦；③年齡＞35 歲孕婦；④臨床資料完整， 對該次研究所使用藥物無過敏現(xiàn)象的孕婦。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有習(xí)慣性流產(chǎn)的孕婦；②異位妊娠或者葡萄胎孕婦；③有精神病史孕婦；④能堅(jiān)持隨訪的孕婦。 單一組：年齡35～44 歲， 平均（39.56±1.02）歲；孕齡8～13 周，平均（11.20±1.03）周；初產(chǎn)婦23 例，經(jīng)產(chǎn)婦78 例。聯(lián)合組：年齡36～44 歲，平均（39.71±1.08）歲；孕齡7～13 周，平均（11.04±1.00）周；初產(chǎn)婦27 例，經(jīng)產(chǎn)婦74 例。 兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 研究經(jīng)該院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 方法

單一組采用地屈孕酮片（批準(zhǔn)文號H20170221，規(guī)格：10 mg×20 s）治療，首次劑量為40 mg，第二次開始劑量減至10 mg，2 次/d，連續(xù)服用1 個(gè)月。

聯(lián)合組在上述基礎(chǔ)上加入低分子肝素鈉治療，為患者使用0.5 萬U 的低分子肝素鈉注射液（國藥準(zhǔn)字H19990036，規(guī)格：0.5 mL∶5 000 IU/支）皮下注射，2 次/d，治療1 個(gè)月后評價(jià)療效，另根據(jù)血凝、子宮動脈血流阻力、血小板，彩超提示的出血情況等，來決定低分子肝素鈉使用時(shí)間。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組治療前、 治療1 個(gè)月后的hs-CRP、血小板計(jì)數(shù)、孕激素、FIB、HCG、D-D 水平；各指標(biāo)檢測方法如下，hs-CRP：化學(xué)發(fā)光免疫熒光法檢測；血小板計(jì)數(shù)：血小板分析儀檢測；孕激素：免疫組化法檢測；FIB：PT-der 法檢測；HCG：免疫熒光法檢測；DD：免疫比濁法檢測。

比較兩組陰道流血消失時(shí)間、孕酮值恢復(fù)時(shí)間、腰腹痛消失時(shí)間、保胎成功率、足月妊娠率、母嬰結(jié)局（產(chǎn)后出血、剖宮產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息）。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)， 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組hs-CRP、血小板計(jì)數(shù)、孕激素水平比較

治療前兩組hs-CRP、血小板計(jì)數(shù)、孕激素水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 治療后，聯(lián)合組hs-CRP、血小板計(jì)數(shù)均低于單一組，孕激素水平高于單一組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t=16.642、8.052、12.688，P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組hs-CRP、血小板計(jì)數(shù)、孕激素水平比較（±s）Table 1 Comparison of hs-CRP, platelet count, and progesterone levels between the two groups （±s）

表1 兩組hs-CRP、血小板計(jì)數(shù)、孕激素水平比較（±s）Table 1 Comparison of hs-CRP, platelet count, and progesterone levels between the two groups （±s）

組別單一祖（n=101）聯(lián)合組（n=101）t 值P 值hs-CRP（ng/mL）治療前 治療后血小板計(jì)數(shù)（×109/L）治療前 治療后孕激素（ng/mL）治療前 治療后94.35±10.47 95.47±10.24 0.769 0.443 68.56±8.67 49.62±7.46 16.642＜0.001 251.63±22.58 250.81±23.13 0.255 0.799 237.63±21.69 212.16±23.24 8.052＜0.001 27.85±3.20 27.14±3.17 1.584 0.115 32.58±4.17 39.56±3.63 12.688＜0.001

2.2 兩組FIB、HCG、D-D 水平比較

治療前兩組FIB、HCG、D-D 水平相比， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 治療后，聯(lián)合組FIB、D-D 水平低于單一組，HCG 水平高于單一組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.114、10.395、22.198，P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組FIB、HCG、D-D 水平比較（±s）Table 2 Comparison of the FIB, HCG and D-D levels between the two groups （±s）

表2 兩組FIB、HCG、D-D 水平比較（±s）Table 2 Comparison of the FIB, HCG and D-D levels between the two groups （±s）

組別單一祖（n=101）聯(lián)合組（n=101）t 值P 值FIB（g/L）治療前 治療后HCG（U/mL）治療前 治療后D-D（μg/L）治療前 治療后2.04±0.11 2.02±0.14 1.129 0.260 1.80±0.13 1.62±0.15 9.114＜0.001 4 722.63±484.62 4 735.69±479.14 0.193 0.848 5 923.59±612.48 8 025.63±728.39 22.198＜0.001 4.52±0.31 4.55±0.34 0.655 0.513 3.89±0.28 3.54±0.19 10.395＜0.001

2.3 兩組癥狀消失時(shí)間比較

聯(lián)合組陰道流血消失時(shí)間（5.61±1.05）d、孕酮值恢復(fù)時(shí)間（3.68±1.84）d、腰腹痛消失時(shí)間（5.20±1.46）d均短于單一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=13.790、11.108、13.825，P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組癥狀消失時(shí)間比較[（±s），d]Table 3 Comparison of symptom disappearance time between the two groups [（±s），d]

表3 兩組癥狀消失時(shí)間比較[（±s），d]Table 3 Comparison of symptom disappearance time between the two groups [（±s），d]

組別 陰道流血消失時(shí)間 孕酮值恢復(fù)時(shí)間 腰腹痛消失時(shí)間單一組（n=101）聯(lián)合組（n=101）t 值P 值7.85±1.25 5.61±1.05 13.790＜0.001 6.17±1.30 3.68±1.84 11.108＜0.001 7.69±1.07 5.20±1.46 13.825＜0.001

2.4 兩組保胎成功率、足月妊娠率、母嬰結(jié)局比較

聯(lián)合組的保胎成功率95.05%（96/101）、 足月妊娠率90.10%（91/101） 顯著高于單一組的83.17%（84/101）、74.26%（75/101），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.346、8.653，P＜0.05）。 聯(lián)合組產(chǎn)后出血、剖宮產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息發(fā)生率均低于單一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表4。

表4 兩組母嬰結(jié)局比較[n(%)]Table 4 Comparison of the success rate of miscarriage protection, term pregnancy rate, and maternal and infant outcomes between the two groups [n(%)]

3 討論

高齡孕婦早期先兆流產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，多與年齡、卵巢功能減退、腎功能降低、氣血生化功能低下等有密切聯(lián)系[4]。 有學(xué)者還指出，當(dāng)機(jī)體中的凝血活性物異常，引起凝血時(shí)，會激發(fā)血小板活性，促使其不斷聚積，形成血栓，加上血管內(nèi)皮細(xì)胞功能改變， 便會導(dǎo)致孕婦全身血管痙攣缺血以及胎盤缺血，阻礙胎盤血運(yùn)，最終引起早期先兆流產(chǎn)[5-6]。因此，臨床在治療高齡孕婦早期先兆流產(chǎn)應(yīng)以抗血小板聚集、抗凝、改善機(jī)體血液循環(huán)、提高卵巢功能等為主。

地屈孕酮屬于一種口服孕酮激素， 其生物結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性孕激素一致，通過口服可提升生物利用率，直接幫助孕婦補(bǔ)充孕激素，改善卵巢、子宮功能[7]。同時(shí)， 該藥物能夠刺激淋巴細(xì)胞不斷生成孕酮因子相關(guān)封閉因子，將胎兒抗原成分完全封閉起來，達(dá)到保胎目的[8-9]。但該藥無法改善孕婦血小板聚集現(xiàn)象，也難以發(fā)揮抗凝血的功效，單一藥物治療效果不佳。低分子肝素鈉能提升孕婦機(jī)體中的抗凝血酶Ⅲ的生物活性，改善血液黏稠度，降低胎盤血流運(yùn)行阻力，阻斷FIB 的轉(zhuǎn)化途徑， 防止纖維蛋白產(chǎn)生并積聚于胎盤血管基底膜，從而改善胎盤與機(jī)體的血流灌注，進(jìn)而調(diào)節(jié)子宮內(nèi)環(huán)境，保證胎兒順利生長[10-11]。 地屈孕酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療可以起到相互協(xié)同、 取長補(bǔ)短的功效，降低炎癥反應(yīng)，防止血小板聚集和纖維蛋白沉積，快速提升孕婦體內(nèi)的孕激素、HCG 水平，為胚胎發(fā)育提供良好的生長環(huán)境[12]。 該次研究結(jié)果提示，經(jīng)過聯(lián)合治療，患者的hs-CRP、血小板計(jì)數(shù)、FIB、D-D 水平顯著降低， 而孕激素、HCG 水平顯著升高（P＜0.05），這也進(jìn)一步提示地屈孕酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療的療效顯著。

該次研究結(jié)果指出， 聯(lián)合組陰道流血消失時(shí)間（5.61±1.05）d、孕酮值恢復(fù)時(shí)間（3.68±1.84）d、腰腹痛消失時(shí)間（5.20±1.46）d 均短于單一組（P＜0.05），這說明聯(lián)合用藥可以快速改善早期先兆流產(chǎn)高齡孕婦的臨床癥狀。低分子肝素鈉進(jìn)入人體后，可以快速緩解孕婦的血液高凝狀態(tài)，解除胎盤缺氧、缺血現(xiàn)象，促使絨毛膜血腫吸收以及消化， 有利于陰道出血癥狀的消失[13-14]。 地屈孕酮可以補(bǔ)充孕婦體內(nèi)的孕激素，抑制子宮內(nèi)膜前列腺素的合成及釋放，提升卵巢功能，促使孕婦的孕酮水平快速提升，改善腰腹部疼痛等癥狀[15-16]。 兩種藥物聯(lián)合使用，優(yōu)勢還在于其能恢復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生物功能， 快速提升機(jī)體激素水平，促使各激素之間保持平衡，減少花生四烯酸的大量釋放，改善血管痙攣和缺血現(xiàn)象，促使胎盤正常運(yùn)行，為胎兒補(bǔ)充足夠的氧氣和養(yǎng)分，最終能提升保胎效果，改善母嬰預(yù)后[17]。 故該次聯(lián)合組保胎成功率95.05%、 足月妊娠率90.10%顯著高于單一組 （P＜0.05）；聯(lián)合組產(chǎn)后出血、剖宮產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息發(fā)生率均低于單一組（P＜0.05），同時(shí)說明聯(lián)合用藥方案治療早期先兆流產(chǎn)高齡孕婦能提升保胎成功率，減少母嬰不良反應(yīng)的發(fā)生。 在劉麗麗[18]關(guān)于聯(lián)合低分子肝素鈉與地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)研究中，其保胎成功率95.74%， 高于單一用藥76.60%（P＜0.05），與該研究結(jié)果一致。

綜上所述， 為早期先兆流產(chǎn)高齡孕婦進(jìn)行低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮治療， 能快速改善陰道流血等臨床癥狀，穩(wěn)定其孕激素、HCG 等水平，提高保胎成功率，改善母嬰結(jié)局。