葉智慧，尹家瑤，楊瑩

陜西漢中三二〇一醫(yī)院婦科，陜西漢中 723000

卵巢癌為婦科常見的惡性腫瘤之一，死亡率位于婦科腫瘤疾病之首［1］。卵巢癌早期癥狀不明顯，大多數(shù)患者確診時(shí)癌細(xì)胞已擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移至大網(wǎng)膜和子宮等處，疾病處于中晚期，錯(cuò)過(guò)手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)［1］。目前針對(duì)卵巢癌主要通過(guò)化療藥殺傷癌細(xì)胞以減輕患者腫瘤負(fù)荷，改善患者的生存質(zhì)量，雖療效較佳，但腫瘤復(fù)發(fā)率高，復(fù)發(fā)后易對(duì)諸多化療藥產(chǎn)生耐藥性，臨床治療困難［2］。阿霉素和拓?fù)涮婵禐榕R床上常用化療藥，阿霉素即多柔比星，為1 種抗瘤譜廣的蒽環(huán)類抗腫瘤藥，以脂質(zhì)體為藥物載體后其靶向性較強(qiáng)、不良反應(yīng)較輕，多數(shù)患者耐受［3］。拓?fù)涮婵禐橥負(fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（Topo-Ⅰ）抑制劑，可引起DNA 復(fù)制叉斷裂，故不易產(chǎn)生耐藥性［4］?，F(xiàn)階段，國(guó)內(nèi)外學(xué)者已對(duì)拓?fù)涮婵狄约鞍⒚顾剡M(jìn)行了大量探究性實(shí)驗(yàn)，對(duì)該藥物抗腫瘤效應(yīng)已有確切報(bào)道，應(yīng)用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌也有一定依據(jù)［5-6］，但兩者聯(lián)合應(yīng)用于復(fù)發(fā)性卵巢癌患者是否能獲得理想療效尚有待觀察。本研究擬采用拓?fù)涮婵德?lián)合阿霉素治療老年復(fù)發(fā)性卵巢癌，觀察其療效及對(duì)卵巢血流參數(shù)的影響，以期為臨床治療予以有效參考。

1 資料與方法

1．1 一般資料

經(jīng)陜西漢中三二〇一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)為2017L017），選擇2018年6月—2021年6月于陜西漢中三二〇一醫(yī)院確診并收治的老年復(fù)發(fā)性卵巢癌患者116 例，通過(guò)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，每組58 例。觀察組年齡60～85 歲，平均年齡（66.4 ±3.2）歲；組織病理分型：黏液性腫瘤18 例，漿液性腫瘤30 例，子宮內(nèi)膜樣腫瘤10 例。對(duì)照組年齡60～83 歲，平均年齡（67.3 ±3.3）歲；組織病理分型：黏液性腫瘤20 例，漿液性腫瘤27 例，子宮內(nèi)膜樣腫瘤11 例。2 組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）證實(shí)為復(fù)發(fā)性卵巢癌，既往行手術(shù)和TP 方案化療后獲臨床緩解，停止化療至復(fù)發(fā)時(shí)間＞6 個(gè)月；（2）年齡≥60 歲，且預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3 個(gè)月；（3）患者病歷信息資料完整和齊全；（4）簽署知情同意書。符合以上全部標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他癌癥；（2）合并精神系統(tǒng)疾病、認(rèn)知功能障礙及自身免疫性疾??；（3）對(duì)拓?fù)涮婵祷虬⒚顾赜薪?。具備以上任? 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的病例不納入本研究。

1．2 治療方法

對(duì)照組患者應(yīng)用注射用鹽酸阿霉素脂質(zhì)體（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041318）40 mg／m2溶解于50 mL5%葡萄糖注射液（購(gòu)自河南太龍藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113112）中進(jìn)行靜脈滴注，每28 d 用藥1 次。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用拓?fù)涮婵担暇┤鹉臧偎继刂扑幱邢薰?，?guó)藥準(zhǔn)字H20070204）靜脈注射，每次1.2 mg，每日2 次。28 d為1 個(gè)療程，2 組均治療2 個(gè)療程。持續(xù)給藥至患者不能耐受藥物毒副反應(yīng)或者患者疾病病情進(jìn)展。

1．3 觀察指標(biāo)與方法

（1）臨床療效評(píng)價(jià)：根據(jù)RECIST1.1 實(shí)體瘤治療效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［7］分為完全緩解（CR）、疾病病情穩(wěn)定（SD）、疾病病情進(jìn)展（PD）和部分緩解（PR），其中疾病客觀緩解率（%） =（CR 患者例數(shù)＋PR 患者例數(shù)）／患者總例數(shù)×100%，疾病控制率（%） =（CR 患者例數(shù)＋PR 患者例數(shù)＋SD 患者例數(shù)） ／患者總例數(shù)×100%。（2）血清人附睪蛋白4（Human epididymal protein 4，HE4）和糖類抗原125（Carbohydrate antigen 125，CA125）水平檢測(cè)：于治療前、后24 h 內(nèi)，晨取空腹靜脈血3 mL，以3 500 r／min 離心5 min，采用酶聯(lián)免疫吸附法［8］（上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供的試劑盒和上海沛歐分析儀器有限公司提供的DG-3022A型酶標(biāo)儀）檢測(cè)血清CA125 與HE4 水平。（3）卵巢血流參數(shù)檢測(cè)：于治療前、后24 h 內(nèi)，使用DC-N3S 彩色多普勒超聲系統(tǒng)（武漢科爾達(dá)醫(yī)療科技有限公司）檢測(cè)收縮期峰值血流速度（peak systolic blood flow velocity，PSV）、血管阻力指數(shù)（resistance index，RI）和血流灌注指數(shù)（perfusion index，PI）。（4）不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)：據(jù)《腫瘤化療不良反應(yīng)及其對(duì)策》［9］評(píng)價(jià)，包括中性細(xì)胞粒減少、貧血、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性等。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料如年齡、 CA125、 PSV 等符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料如疾病客觀緩解率、組織病理分型等以例數(shù)和百分率表示，2 組間比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 2 組臨床療效比較

觀察組CR 患者4 例、 PR 患者35 例、 SD 患者10例、 PD 患者9 例；對(duì)照組患者為CR 患者2 例、 PR 患者22 例、 SD 患者10 例、 PD 患者24 例。觀察組患者的客觀緩解率以及疾病控制率均高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 2 組患者的臨床療效比較［例（%）］

2．2 2 組血清CA125 與HE4 水平比較

治療前，2 組患者的血清CA125 與HE4 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組血清CA125 與HE4 水平較治療前下降（P＜0.05），觀察組血清CA125 與HE4 水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組患者治療前后的血清CA125 與HE4 水平（±s）

表2 2 組患者治療前后的血清CA125 與HE4 水平（±s）

注：與同組治療前比較，△P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲P ＜0.05。

組別 時(shí)間 CA125 （U／mL） HE4 （pmol／L）對(duì)照組（n=58） 治療前 330.13 ±60.23 263.96 ±41.17治療后 195.66 ±26.69△ 150.08 ±24.56△觀察組（n=58） 治療前 331.06 ±61.15 264.26 ±40.88治療后 155.51 ±19.22△▲ 117.78 ±16.40△▲

2．3 卵巢血流參數(shù)

治療前，2 組患者的PSV 及RI、 PI 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組PSV 較治療前降低（P＜0.05），2 組RI、 PI 較治療前增高（P＜0.05），觀察組PSV 低于對(duì)照組（P＜0.05），觀察組RI、 PI 高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組卵巢血流參數(shù)（±s）

表3 2 組卵巢血流參數(shù)（±s）

注：與同組治療前比較，△P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲P ＜0.05。

組別 時(shí)間 PSV（cm／s） RI PI對(duì)照組（n=58） 治療前 26.12 ±3.69 0.33 ±0.07 0.66 ±0.14治療后 21.11 ±2.70△ 0.46 ±0.10△ 1.06 ±0.25△觀察組（n=58） 治療前 26.54 ±3.73 0.35 ±0.08 0.64 ±0.15治療后 17.90 ±1.44△▲ 0.77 ±0.18△▲ 1.65 ±0.40△▲

2．4 2 組治療不良反應(yīng)比較

觀察組和對(duì)照組患者治療總不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。其中對(duì)照組和觀察組均有出現(xiàn)過(guò)敏，但程度不同，對(duì)照組2 例過(guò)敏反應(yīng)均為輕度，觀察組2 例過(guò)敏反應(yīng)中有1 例輕度、有1 例為重度終止治療。見表4。

表4 2 組患者治療不良反應(yīng)比較

3 討論

針對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，臨床上通常采用化療藥物來(lái)減輕腫瘤負(fù)荷以及延長(zhǎng)生存時(shí)間，而化療過(guò)程中出現(xiàn)的各不良反應(yīng)可導(dǎo)致患者出現(xiàn)化療期間的依從性變差、不耐受，同時(shí)會(huì)干擾抗腫瘤免疫應(yīng)答，腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥容易產(chǎn)生耐藥性，進(jìn)而影響化療的治療效果［10］。阿霉素為臨床應(yīng)用較廣的一類抗癌藥物，對(duì)S 期、 M 期細(xì)胞作用強(qiáng)，可破壞癌細(xì)胞DNA結(jié)構(gòu)，發(fā)揮殺傷腫瘤作用，能夠用于各惡性腫瘤化療。脂質(zhì)體阿霉素顆粒約100 mm，可長(zhǎng)期沉積在腫瘤病灶區(qū)域內(nèi)，有較強(qiáng)的腫瘤靶向性，在增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)還能有效避免藥物對(duì)機(jī)體其它組織產(chǎn)生不良反應(yīng)，如心臟毒性減輕［11］。已有研究［12］顯示，應(yīng)用脂質(zhì)體阿霉素化療病人的病灶區(qū)內(nèi)的藥物濃度水平高于周邊正常組織，而周邊非病灶區(qū)內(nèi)藥物成分則可經(jīng)淋巴系統(tǒng)回到外周血循環(huán)內(nèi)。有文獻(xiàn)報(bào)道［13］，脂質(zhì)體阿霉素應(yīng)用于卵巢癌鉑類敏感復(fù)發(fā)患者的療效顯著，明顯降低了中性粒細(xì)胞減少、脫發(fā)及神經(jīng)毒性發(fā)生率。

在卵巢癌化療治療中常將藥物聯(lián)合應(yīng)用，可減少單一用藥時(shí)的高劑量危害，還可逆轉(zhuǎn)長(zhǎng)期單一用藥的耐藥性［14］。探尋毒副反應(yīng)輕且敏感度高的藥物聯(lián)合應(yīng)用方案對(duì)于卵巢癌有效化療意義重大。拓?fù)涮婵禐樾滦拖矘鋲A類衍生藥物，可通過(guò)抑制Topo-Ⅰ而發(fā)揮抗腫瘤作用，其主要機(jī)理為通過(guò)控制腫瘤細(xì)胞DNA單鏈條斷裂，促使癌細(xì)胞死亡，以使腫瘤進(jìn)展得以控制。拓?fù)涮婵涤糜诜伟⒙殉舶┑鹊闹委?，其療效已獲得一定認(rèn)可［15］。此外，拓?fù)涮婵蹬c順鉑、貝伐單抗、阿霉素、吉西他濱等聯(lián)合使用均具有不同程度的抗腫瘤增效效應(yīng)［16］。鑒于目前關(guān)于拓?fù)涮婵德?lián)合阿霉素應(yīng)用于復(fù)發(fā)性卵巢癌的報(bào)道較少，本研究以此展開觀察發(fā)現(xiàn)，觀察組患者不僅客觀緩解率高于對(duì)照組、疾病控制率亦高于對(duì)照組，且不良反應(yīng)總發(fā)生率較對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在復(fù)發(fā)性卵巢癌用藥方面，本次研究中的拓?fù)涮婵担⒚顾胤桨甘禽^好的選擇，在保證療效基礎(chǔ)上不會(huì)明顯地增加不良反應(yīng)比例，但仍存在一定的毒副反應(yīng)，對(duì)機(jī)體有較大影響，因此建議患者盡可能在醫(yī)療條件相對(duì)較好的醫(yī)院進(jìn)行治療，以盡可能地減少不良反應(yīng)的發(fā)生。CA125、 HE4為卵巢癌常用腫標(biāo)，在卵巢癌早期診斷、療效監(jiān)測(cè)及預(yù)后復(fù)發(fā)評(píng)估中有重要的應(yīng)用價(jià)值［17］。本研究檢測(cè)2組患者治療前后的血清CA125、 HE4 水平發(fā)現(xiàn)，治療后2 組血清CA125 與HE4 水平較治療前下降，觀察組的下降程度大于對(duì)照組，提示拓?fù)涮婵德?lián)合阿霉素可有效下調(diào)老年復(fù)發(fā)性卵巢癌患者血清腫瘤標(biāo)志分子物水平。有報(bào)道提到［18］，卵巢癌發(fā)病過(guò)程中瘤體處在高代謝狀態(tài)，癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移行為需新生血管作為基礎(chǔ)，促使血管阻力減小及血流灌注量增加，表現(xiàn)為RI、 PI 異常降低、 PSV 異常增高。本次研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后PSV 低于對(duì)照組、而RI、 PI 高于對(duì)照組，提示拓?fù)涮婵德?lián)合阿霉素方案能有效改善老年復(fù)發(fā)性卵巢癌病人的卵巢血流參數(shù)。

綜上所述，拓?fù)涮婵德?lián)合阿霉素治療老年復(fù)發(fā)性卵巢癌療效較好，可改善卵巢血流參數(shù)，下調(diào)血清腫瘤標(biāo)志分子物水平。因研究?jī)H局限于卵巢癌復(fù)發(fā)性老年病例，故有待今后臨床工作中積累病例患者，增大樣本數(shù)，并延長(zhǎng)觀察隨訪時(shí)間，進(jìn)一步深入研究。