呂博，陳迪，高洪波，焦玉新，邱健健，鄭向鵬

復旦大學附屬華東醫(yī)院放療科，上海 200040

胃癌是我國常見的惡性腫瘤，60～74 歲其發(fā)病率為最高峰，預后較差，在我國所有惡性腫瘤中癌癥致死率排第2 位［1］。人口老齡化結構趨于嚴重，60 歲以上的老年胃癌患者持續(xù)增多。部分相關研究表明，胰腺的受照會對其內外分泌功能造成一定的影響。本研究在之前的研究中發(fā)現胃癌術后患者放療后3月檢測胰島素、C 肽、淀粉酶、脂肪酶、糖化血紅蛋白較放療前均出現了下降（P＜0.05）。胰島素、C 肽、淀粉酶、脂肪酶于放療后半年仍然呈持續(xù)下降，并差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。鑒于本研究完整的患者治療情況的記錄以及隨訪記錄，統(tǒng)一的放療靶區(qū)勾畫標準，一致的放療處方劑量，對這批患者胰腺功能下降的相關分析能提供可靠的數據支持。

關于正常組織或器官放療相關的反應及毒性反應一直以來都是研究熱點之一。其中相應放療后器官體積的變化或萎縮可能是影響其功能下降的重要原因，其中腮腺、腎臟、海馬（腦組織）等相關的研究都已詳述［2-6］，尤其是腮腺在放療后的萎縮（體積下降），研究表明與唾液分泌減少所致的口干癥相關［7］。因此，頭頸部腫瘤放療時尤其要注意腮腺的保護。腎臟受照的平均劑量與腎衰竭的發(fā)生相關，海馬保護也與認知功能密切相關。胰腺也是一種分泌器官，胰腺外分泌功能的喪失會引起營養(yǎng)吸收不良，內分泌功能的喪失導致糖尿病［8］。在本研究之前的研究中已發(fā)現腹部照射后胰腺組織會發(fā)生明顯的功能改變，那么在腹部腫瘤放療的期間，胰腺尚未被定義為危及器官。本研究假設胰腺的分泌功能下降可能是腹部照射后胰腺的萎縮（體積下降）所致。胃癌術后放化療患者在治療前后究竟是否伴有胰腺體積的變化，又與內外分泌功能的下降是否有關都有待進一步的研究。

本研究所有患者全部采用的IMRT 放療，這項基于CT 模擬定位治療計劃系統(tǒng)的放療技術為本研究獲得患者治療前后胰腺體積數據提供了工具，也能更準確便利的獲得劑量體積相關臨床數據。該部分對老年胃癌術后輔助放化療患者進行著重探討胰腺體積變化與其分泌功能下降的相關性。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選取在復旦大學附屬華東醫(yī)院2017年3月至2019年12月間，接受胃癌根治術后輔助放化療的老年患者。符合以下標準予以納入本研究：經胃鏡檢查行病理活檢證實為胃腺癌；年齡≥60 歲；KPS 評分≥70分；患者施行的胃癌根治術均為R0 切除；術后分期為Ⅱ期～Ⅲ期（AJCC 第八版分期）；未發(fā)現遠處轉移；既往無惡性腫瘤病史。

1．2 研究方法

1．2．1 放療 患者均采用6 MV X 線的調強放射治療技術，放射治療前均予以增強CT 定位，患者取仰臥位，雙側上肢抱肘關節(jié)并置于額頂，平躺于真空墊中，CT 掃描層厚為3 mm／層，CT 定位后的影像學圖像傳輸至Varian Eclipse 計劃系統(tǒng)。然后醫(yī)師進行胃癌術后靶區(qū)及危及器官的勾畫，計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）是在臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）基礎上外放0.5 ～1 cm 而獲得，95%等劑量線包繞計劃靶區(qū)，總劑量統(tǒng)一設為45 Gy／25 次，1.8 Gy／次；靶區(qū)周邊正常組織予以限量：小腸V45 ＜195 mL，Dmax ＜50 Gy；脊髓最大劑量＜45 Gy；腎臟V15 ＜50%，平均劑量＜16 Gy；肝臟平均劑量＜23 Gy。

1．2．2 化療 同步化療方案均采取單藥口服替吉奧膠囊（維康達／魯南，批準文號為：國藥準字H20080802），劑量為40 mg／m2，2 次／d，放療日口服，總共25 d。

1．2．3 指標檢測與隨訪 所有患者均在醫(yī)師指導下行晨起空腹肘部靜脈血液檢測，檢測的時間點分別為：放療前、放療后3 個月、放療后個半年，需要檢測的指標分別為：脂肪酶、淀粉酶、C 肽、胰島素、糖化血紅蛋白、糖化白蛋白等。

1．2．4 記錄胰腺體積數據及DVH 參數 從Varian Eclipse 放療計劃系統(tǒng)中收集所有50 例患者的放療前胰腺體積數據以及受照劑量-體積（DVH）數據?；颊叻暖熀蟀肽曛?年內，復查腹部CT，并將其再次傳輸至Varian Eclipse 放療計劃系統(tǒng)，重新勾畫胰腺組織，記錄患者放療后胰腺體積數據。

1．3 統(tǒng)計學分析

數據采用SPSS24.0 統(tǒng)計軟件進行錄入和分析。采用均數±標準差（±s）對計量資料進行統(tǒng)計學描述，治療前后數據比較采用配對樣本t檢驗。連續(xù)變量采用ROC 曲線分析判斷最合適分界值（最高約登指數【敏感度＋特異度-1】對應的分界值）；相關性分析采用一般線性模型及多元回歸分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2．1 患者基本情況

總共有50 例胃腺癌根治術后的患者入組本研究，年齡為60～81 歲，中位年齡65 歲，其中男性39 例，女性11 例；20 例患者＜65 歲，30 例患者為65 歲及以上；ⅡA 期2 例、ⅡB 期10 例、ⅢA 期12 例、ⅢB 期9 例及ⅢC 期17 例（TNM 分期參照AJCC 第八版分期）。

2．2 放療前后胰腺體積的變化

所有50 例患者放療后胰腺體積平均為16.5～87.6（47.0±17.2） cm3，較放療前26.1 ～103.7 （64.6 ±18.3） cm3出現了下降（P＜0.05），其中在65 歲及以上的老年患者放療前的胰腺初始體積26.1 ～94.2（57.6 ±18.2） cm3小于65 歲以下患者52.3 ～103.7（73.5 ±15.2） cm3，而且放療后的胰腺體積的下降在65 歲以上的老年患者當中更為明顯，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 入組患者放療前后胰腺體積比較

2．3 胰腺體積與分泌功能的相關分析

本研究已發(fā)現患者于放療后6月多項內外分泌指標仍然持續(xù)下降，差異具有統(tǒng)計學意義，因此就以C肽、胰島素、脂肪酶、淀粉酶于放療前后的變化為例來進一步探討放療前后胰腺體積變化與分泌功能之間的相關性。

放療后胰腺體積差與各檢測指標變化的Pearson相關性分析見表2，胰腺體積的變化與C 肽（r=0.307，P=0.03）、脂肪酶（r=0.45，P=0.01）的下降呈線性相關（P＜0.05）。胰島素（r=0.007，P=0.96）與淀粉酶（r=0.22，P=0.125）的變化可能和胰腺體積的變化無線性相關（P＞0.05）。

表2 胰腺體積與分泌功能各項指標的Pearson 相關性分析

以胰腺體積的放療后變化為因變量，以胰島素、C肽、淀粉酶、脂肪酶與放療前后的變化為自變量，行多元回歸分析顯示：胰腺體積放療前后的變化與C 肽及脂肪酶的變化存在線性依存關系，胰島素（b = -1.139，P=0.264）、C 肽（b=6.172，P=0.045）、淀粉酶（b =0.103，P=0.883）、脂肪酶（b=0.262，P=0.034）。見表3。

表3 放療后胰腺體積變化與各項指標的多元回歸分析

2．4 ROC 曲線分析判斷最合適胰腺受量分界值

所有50 例患者當中4 例患者未出現胰腺體積下降，其余患者均出現了不同程度的胰腺體積下降。與放療前相比胰腺體積平均下降25%，最高下降達72%。目前根據胰腺體積在放療后下降25%分組，進行ROC曲線分析判斷最合適胰腺受量分界值。在胰腺V5、V10、V15、V20、V25、V30、V35、V40、V45）中，V45 曲線下面積最大AUC=0.538。見表4。通過ROC 曲線（見圖1）分析得出胰腺V45 具有最佳預測價值（AUC=0.538，95% CI 0.373～0.704，P=0.021），最佳界值為V45 ＜49.7%（敏感性77%，特異性57%）。

圖1 入組患者胰腺V35，V40，V45 的ROC 曲線

表4 入組患者胰腺受照劑量體積參數ROC 曲線

3 討論

目前基本上全球已將胃癌D2 根治術列為標準術式［9］，但已經有很多研究證明即使在D2 根治術后，還會有很多患者出現清掃區(qū)域外的淋巴結轉移［10-11］。因此，術后放化療作為可切除胃癌的循證醫(yī)學標準，尤其是INT0116 和MAGIC 研究確立了胃癌術后輔助放化療的基礎地位［12-13］。Tepper 等早于2002年便發(fā)表了胃癌術后放療靶區(qū)指引，并沿用至今［14］。韓國著名的ARTIST 研究對于術后放療的靶區(qū)建議進行了改進，如果手術達3 cm 以上近端安全切緣，靶區(qū)可去除吻合口及十二指腸，淋巴結照射區(qū)域也進行了相應的縮減，不僅降低了復發(fā)率，治療的完成率也提高到82%［10，15］。因此隨著越來越多的胃癌術后患者進行腹部臟器的放療，靶區(qū)縮減也是盡可能療效不減的前提下，降低放療的毒性和損傷。

胰腺是緊鄰胃的重要臟器之一，在胃癌的術后放化療中不可避免的收到照射。受照射的胰腺組織縮小并變得纖維化，器官明顯萎縮和體積損失。已在動物實驗中得以證實胰腺外分泌功能對輻射的敏感性在1年之內就出現了，而另一方面，人體研究表明胰腺內分泌部分對輻射暴露的敏感性可能數年后才得以體現［16-18］。胰腺內外分泌功能的損傷已在早先的研究得出結論，胃癌術后放化療確實會對胰腺功能造成影響。早期可能只是一些酶學指標的下降，隨著患者壽命的延長，放射線對于胰腺的影響應該是長遠的，本研究認為胰腺對放射線的敏感性與唾液腺相同，尤其是器官的腺泡細胞，腺泡細胞的高輻射敏感性可能是由于它們的快速細胞更新，就像早期反應組織中的細胞一樣。所以外分泌功能的影響也更為明顯，因此，本研究確實觀察到了患者在放療后半年至1年內出現了胰腺體積的下降（萎縮），也進一步應證了本研究之前的假設。但有研究表明外分泌和內分泌功能下降的可能存在一定的潛伏期；在1年內觀察到外分泌功能，甚至數年后才能觀察到內分泌功能的影響［19-20］，也進一步的提示需要長久的隨訪患者。

本研究結果顯示：92%的患者在放療后半年至1年內出現了不同程度的胰腺體積下降（萎縮），Pearson相關性分析及多元線性回歸分析顯示：放療后胰腺體積的下降與C 肽及脂肪酶的下降呈線性正相關（P＜0.05）。所有50 例入組的患者胰腺體積平均下降25%，最高下降達72%。本研究認為，胃癌術后放療的患者腹部放療無法完全避開胰腺的照射，因此腹部照射而導致的胰腺損傷（功能下降）不可避免，但應當盡量降低其受照劑量來保全部分胰腺的功能。本研究再次以胰腺體積下降是否大于25%分組進行ROC曲線分析胰腺的最佳劑量限值，（如胰腺V5、V10、V15、V20、V25、V30、V35、V40、V45），平均胰腺劑量；最高及最低胰腺劑量，經過一系列的分析得出胰腺V45 具有最佳預測價值（AUC =0.538，95%CI0.373 ～0.704，P=0.021），最佳界值為V45 ＜49.7%（敏感性77%，特異性57%）。因此，結合早先研究的推算最佳界值V45 ＜51%，本研究建議在今后的腹部放療中，胰腺平均劑量盡可能的小，V45 盡量小于50%。

人體的所有器官系統(tǒng)都會受到衰老過程的影響。腦功能下降，包括癡呆或動脈粥樣硬化，是衰老過程的一個典型特征。衰老也會影響到胃腸道功能，包括胰腺的相應功能在內［21］。人體器官中的胰腺作為典型的代表，兼有攝取和分解基本營養(yǎng)素的功能。隨著患者的逐漸年長，胰腺形態(tài)的萎縮以及功能的下降也會逐漸顯現［22］。胰腺的體積會在兒童時期增加，20 歲至60 歲到達一個平臺期，隨后胰腺的功能會開始出現進行性的下降，主要是由于胰腺的纖維化和萎縮所致。即使是無消化系統(tǒng)疾病的健康老年人可能也會面臨胰腺外分泌功能受損的問題。超過70 歲的老人中有5%的人患有胰腺外分泌功能不全［23］。胰腺外分泌功能受損導致脂溶性維生素D 吸收不良，進而導致老年患者出現脂溢性腹瀉、腹痛、體重下降。本研究中有50%以上的患者為65 歲以上的老年患者，其胰腺的內外分泌功能可能已經出現了生理性的下降，在第二部分研究發(fā)現老年患者放療前的胰腺初始平均體積＜65 歲以下患者，從而間接的證明了這一點。因此本研究提出對于老年胃癌患者，在實行術后輔助放療的期間更應當注重胰腺的保護，盡量避免過多的胰腺照射。

胃癌術后放療的標準早已提出，但其地位具有一定的爭議，術前放療逐漸開始形成一種趨勢。本研究認為全球各個區(qū)域的胃癌患者存在一定的異質性，我國初治胃癌患者近70%為晚期，而日本和韓國則和我國剛好相反，其早期患者占到了70%之多，雖然數術前新輔助放化療的研究有好多都在進行中，但術后放療在我國還是有其重要的地位。但總而言之，無論是術前或是術后放療，都應當注意腹腔臟器，尤其是胰腺的保護。

本研究樣本量小，隨訪時間較短，所以本研究仍需加強長期的患者隨訪，完善數據，著重進一步分析對患者內分泌功能以及生存和預后的影響。