韓蕊，叢燕，趙澐

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院急診科，上海 200040

膿毒癥是急診危急重癥患者死亡的常見(jiàn)原因，其發(fā)生根源是宿主對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)、炎性細(xì)胞激活、炎癥介質(zhì)釋放，繼而引發(fā)的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征［1］。老年患者由于高齡、基礎(chǔ)疾病較多、器官代償功能差，更容易出現(xiàn)膿毒癥休克、多臟器功能不全，甚至死亡［2］。為了更好的判斷疾病嚴(yán)重程度，應(yīng)盡早選擇合適的炎癥標(biāo)志物，為疾病預(yù)后評(píng)估和臨床診治工作提供較為客觀的依據(jù)。

目前，C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）廣泛應(yīng)用于膿毒癥患者的嚴(yán)重程度、治療效果和預(yù)后的評(píng)估，但它們?cè)\斷的特異性與預(yù)測(cè)價(jià)值均不足，尋找更有效的生物標(biāo)志物一直是臨床醫(yī)師迫在眉睫的任務(wù)。血清白介素-6（interleukin-6，IL-6）是由IL-1 與腫瘤壞死因子（TNF-α）誘導(dǎo)產(chǎn)生的多效細(xì)胞因子。膿毒癥時(shí)，IL-6 水平升高，可作為早期診斷、評(píng)估預(yù)后的重要因子［3］。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）也稱(chēng)為人中性粒細(xì)胞脂質(zhì)沉積蛋白，近年來(lái)，多項(xiàng)研究證實(shí)NGAL 可以預(yù)測(cè)膿毒癥患者死亡率，評(píng)估在膿毒癥預(yù)后方面具有一定的價(jià)值［4］，盡管NGAL 比PCT、CRP等其他指標(biāo)有一定優(yōu)勢(shì)，但它仍然不夠完美，故而聯(lián)合應(yīng)用炎癥標(biāo)志物可能更準(zhǔn)確的判斷膿毒癥預(yù)后。因此，本研究擬評(píng)估血IL-6 聯(lián)合NGAL 對(duì)老年膿毒癥患者預(yù)后判斷的價(jià)值。

1 對(duì)象方法

1．1 研究對(duì)象

選取2020年6月—2021年11月于復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院急診科和老年綜合病房就診，確診為膿毒癥的老年患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞65 歲；（2）符合sepsis3.0 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）患者為急診入院。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院＜24 h，或24 h 內(nèi)死亡；（2）既往惡性腫瘤； （3）既往免疫風(fēng)濕類(lèi)疾病，或需要應(yīng)用激素者。

分組：對(duì)所有老年患者進(jìn)行28 d 隨訪(fǎng)，以28 d 轉(zhuǎn)歸情況為終點(diǎn)，將72 例患者分為生存組49 例和死亡組23 例。各患者急性生理與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)（APACHEⅡ） 評(píng)分均≥20 分。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院倫理委員會(huì)同意（編號(hào)：2020K039）?；颊呔炇鹬橥鈺?shū)。

1．2 檢測(cè)方法

標(biāo)本收集及儲(chǔ)存入選患者診斷膿毒癥后取靜脈血液標(biāo)本5 mL，15 min 內(nèi)進(jìn)行離心（2 000 g，5 min），取上清液儲(chǔ)存于-80 ℃冰箱。采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，Elisa） 測(cè)定血NGAL、血IL-6 水平，均嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位間距〔M（P25，P75）〕表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分率表示，組間比較采用Pearson 卡方檢驗(yàn)。采用Logistic 回歸分析膿毒癥老年患者生存組和死亡組的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC） 曲線(xiàn)評(píng)價(jià)血 NGAL、 IL-6 及APACHE Ⅱ評(píng)分對(duì)老年膿毒癥患者預(yù)后判斷的能力。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

納入研究的老年膿毒癥患者共72 例，平均年齡（83.6 ±4.6）歲。其中男41 例，女31 例，原發(fā)病為：重癥肺炎41 例，膽道系統(tǒng)感染11 例，泌尿道感染24例，肝膿腫8 例，胰腺炎6 例。其中，兩種及以上感染灶17 例?；颊咭话闱闆r及基本特征見(jiàn)表1，2 組患者在性別、年齡、慢性疾病病史之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，死亡組較存活組多部位感染患者更多（P=0.034）。

表1 存活組與死亡組膿毒癥患者臨床基本特征

死亡組患者較存活組而言，平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）更低，機(jī)械通氣率更高，休克發(fā)生概率高，APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA 評(píng)分更高（差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。2 組患者間白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell，WBC），CRP、PCT 的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。死亡組患者IL-6、NGAL 均高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 存活組與死亡組膿毒癥患者臨床檢驗(yàn)、檢測(cè)指標(biāo)與危重度評(píng)分

應(yīng)用Logistic 回歸分析預(yù)測(cè)膿毒癥患者28 d 死亡率的獨(dú)立因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IL-6、NGAL、APACHEⅡ評(píng)分的回歸系數(shù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），是老年膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 膿毒癥老年患者死亡因素Logistic 回歸分析

以血IL-6、NGAL 為檢驗(yàn)變量，是否存活為狀態(tài)變量，繪制ROC 曲線(xiàn)。IL-6 預(yù)測(cè)老年膿毒癥患者死亡的最佳截?cái)嘀?5.5，敏感度91.3%，特異度69.4%；NGAL 最佳截?cái)嘀?86.8，敏感度60.9%，特異度91.8%。IL-6、NGAL 合并后曲線(xiàn)下面積0.930，明顯高于二者單獨(dú)應(yīng)用時(shí)的AUC（0.848、0.788），合并后敏感度82.6%、特異度93.9%，均較好。見(jiàn)圖1 和表4。

圖1 IL-6 聯(lián)合NGAL 與IL-6、NGAL 預(yù)測(cè)膿毒癥患者28 d病死率的ROC 曲線(xiàn)

表4 血IL-6 及NGAL 水平對(duì)老年膿毒癥患者病死率預(yù)測(cè)能力分析

3 討論

膿毒癥是由感染等因素誘發(fā)的危重疾病，是急診常見(jiàn)的臨床綜合征［5］。老年人由于慢性疾病、營(yíng)養(yǎng)不良、虛弱和免疫系統(tǒng)功能受損等［6-7］，更易于感染，不僅增加膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)，還易導(dǎo)致更嚴(yán)重的并發(fā)癥，并可能與較高的死亡率有關(guān)。老年膿毒癥病情進(jìn)展迅速，預(yù)后差，病死率高達(dá)20%～60%［8-9］。尋找更具有診斷意義、評(píng)估預(yù)后的炎癥標(biāo)記物，對(duì)于膿毒癥患者的臨床意義巨大，目前一些炎癥指標(biāo)如WBA、CRP、PCT 等，廣泛應(yīng)用于臨床，但仍有其不足。相關(guān)研究結(jié)果顯示，PCT 較CRP 與APACHEⅡ和SOFA 評(píng)分更具有相關(guān)性，能更好地預(yù)測(cè)膿毒癥患者的預(yù)后，然而敏感度（66.8%），特異度（45.4%）仍不夠［10］。故而引入新的炎癥標(biāo)記物，聯(lián)合應(yīng)用標(biāo)記物進(jìn)行評(píng)估，成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。

1993年NGAL 首次被研究者們發(fā)現(xiàn)，是在活化的中性粒細(xì)胞中分離和純化出來(lái)的［11］。NGAL 能夠在氧化應(yīng)激、缺血、感染、腫瘤、中毒等疾病過(guò)程中快速上調(diào)。近年來(lái)，多項(xiàng)研究證實(shí)NGAL 在膿毒癥臟器功能障礙診斷、病情評(píng)估以及預(yù)后方面具有一定的價(jià)值。有研究者通過(guò)對(duì)1 300 余份血漿樣本的分析發(fā)現(xiàn)，血漿NGAL、PCT 和CRP 升高與膿毒癥相關(guān)，與腎功能水平無(wú)關(guān)，并且在區(qū)分細(xì)菌感染和非感染感染性的系統(tǒng)炎癥方面，NGAL 是優(yōu)于PCT 和CRP 的標(biāo)志物［12］。Dai 等［13］研究發(fā)現(xiàn)血漿和尿液NGAL、Cys-C 和sTREM-1 可用于診斷和預(yù)測(cè)敗血癥患者急性腎損傷（AKI）的發(fā)生。高血漿NGAL 與嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克的高死亡率和心肌功能障礙相關(guān)［14］。在機(jī)體受到損傷之后，血清IL-6可以合成各種急性反應(yīng)蛋白，對(duì)于膿毒癥的病情評(píng)估具有重要意義。在成人中，IL-6 鑒別敗血癥的綜合敏感性為85.0%，特異性為62.0%，IL6 是診斷膿毒癥的一種高度準(zhǔn)確的診斷模式［3］；血清IL-6 水平可區(qū)分膿毒癥與感染性休克，是患者28 d 死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，IL-6 對(duì)膿毒癥和膿毒癥休克的診斷和預(yù)后價(jià)值優(yōu)于戊二醛3（PTX3）和PCT［15］；針對(duì)老年膿毒癥患者的研究顯示，IL-6 是評(píng)估患者預(yù)后的優(yōu)良指標(biāo)，預(yù)測(cè)膿毒癥休克的敏感度91.7%，特異度47.4%［16］。

本研究中，老年膿毒癥患者死亡率高（31.94%），在死亡和存活組間，年齡、慢性病史（糖尿病、高血壓、慢性腎功能不全、心血管病史、COPD 史）并無(wú)顯著差別，死亡組患者多部位感染發(fā)生率高?；貧w分析發(fā)現(xiàn)，IL-6、NGAL、APACHE Ⅱ評(píng)分是老年膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡和PCT 水平并不能預(yù)測(cè)死亡的不良預(yù)后。IL-6 預(yù)測(cè)老年膿毒癥患者死亡的敏感度高91.3%，特異度不夠（69.4%）。NGAL 敏感度低（60.9%），但特異度好（91.8%）。二者合并之后，敏感度82.6%、特異度93.9%，均較好。二者合并后曲線(xiàn)下面積0.930，也明顯高于二者單獨(dú)應(yīng)用時(shí)的AUC（0.848、0.788），故而聯(lián)合應(yīng)用NGAL、IL-6 能更有效地預(yù)測(cè)老年膿毒癥患者的死亡。本研究樣本量仍少、存在區(qū)域局限性。