吳昊，施智杰，陳虎艷，徐金華

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科，上海 200040

乳房外Paget ?。╡xtramammary Paget's disease，EMPD）是1 種少見的皮膚惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)為濕疹樣紅斑、丘疹伴有糜爛或滲出，好發(fā)于外陰、肛周和腋下等頂泌汗腺較為密集的區(qū)域，因此又被稱為乳房外濕疹樣癌。1874年P(guān)aget 首次描述了1 種位于乳頭和乳暈的慢性濕疹樣病變，即乳房Paget ?。╩ammary Paget's disease，MPD）。1889年Crocker提出了與MPD 的組織學(xué)特征相似而病變部位在陰莖和陰囊的乳房外Paget ?。‥MPD）［1］。盡管二者的臨床表現(xiàn)相似，且組織病理均可見Paget 細胞，但病變部位和組織發(fā)生不同［2］。我國的EMPD 患者多為老年人，尤其是老年男性，且其病程通常較長，臨床表現(xiàn)易與老年患者中的常見皮膚病如濕疹、淺部真菌病等相混肴［3］。本研究納入247 例經(jīng)組織病理檢查確診為EMPD 的老年患者，并對患者的臨床和組織病理特點以及復(fù)發(fā)情況進行回顧性分析，以明確老年患者EMPD 的臨床及病理特征，為其臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1．1 一般資料

收集2009年3月—2021年11月間就診于復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科門診，經(jīng)臨床診斷及組織病理檢查確診為EMPD 的患者。本研究病例納入標準：（1）年齡≥60 歲；（2）臨床表現(xiàn)和病理診斷初次確診為EMPD；（3）不伴有其他腫瘤病史或家族史；（4）未接受外科手術(shù)或光動力治療。具備以上標準的病例納入本研究。排除標準：合并其他腫瘤性疾病。對納入患者的臨床資料、組織病理特征及接受手術(shù)治療的患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況進行回顧性分析和總結(jié)。最終納入247 例患者，其中72 例在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科接受手術(shù)治療。臨床資料來自于本院皮膚科門診及病房病歷，組織病理切片來自于本院皮膚科病理室，隨訪方式采用電話隨訪（截止日期為2021年11月30日）。

1．2 手術(shù)方式

72 例EMPD 患者確診后行局部擴大切除術(shù)（wide local excision，WLE）或Mohs 手術(shù)（Mohs micrographic surgery，MMS）。WLE 手術(shù)切緣推薦范圍1～5 cm，曾是EMPD 的主要治療方法。Mohs 手術(shù)利用組織病理等顯微技術(shù)在術(shù)中實時觀察病灶和切緣，既完整切除腫瘤組織，又最大限度地保護正常組織，近年來被更多地應(yīng)用于易復(fù)發(fā)的皮膚腫瘤治療中［4］。

1．3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Stata 13.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 一般資料分析

247 例患者中，男性210 例，年齡60 ～92 歲，平均年齡（72.1 ±7.8）歲；隨訪時間3 ～130 個月，平均隨訪時間（56.8 ±34.7）個月。女性37 例，年齡60 ～90歲，平均年齡（70.1 ±7.5）歲；隨訪時間8 ～122 個月，平均隨訪時間（46.3 ±29.9）個月。男女患者比例為5.68∶1。本研究中男性患者和女性患者發(fā)病年齡的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.076）。

2．2 臨床特征分析

210 例老年男性患者中，28 例（13.33%）發(fā)病部位為軀干，182 例（86.67%）為外陰。37 例老年女性患者中，11 例（29.73%）為軀干，26 例（70.27%）為外陰。男性與女性發(fā)病部位的例數(shù)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.012）。皮疹特點方面，多表現(xiàn)為浸潤性紅斑，常伴有不同程度的糜爛。自覺癥狀中，男性以瘙癢為主144 例（68.57%），疼痛為主48 例（22.86%），無明顯自覺癥狀18 例（8.57%）；女性以瘙癢為主29 例（78.38%），疼痛為主5 例（13.51%），無明顯自覺癥狀3 例（8.11%）。皮疹特點與自覺癥狀例數(shù)在不同性別之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 247 例老年EMPD 患者臨床及病理特征

2．3 臨床診斷與組織病理

2．3．1 臨床擬診與病理診斷符合率 247 例患者臨床診診斷與病理診斷相符73 例，符合率為29.55%；其中男性210 例中臨床診斷與病理診斷相符49 例（23.33%），不相符161 例（76.67%）；女性37 例中相符24 例（64.86%），不相符13 例（35.14%）。男性與女性在臨床診斷與病理診斷相符程度上的例數(shù)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

2．3．2 組織病理特征 皮損組織病理檢查可見Paget 細胞呈散在或成巢分布于表皮內(nèi)。典型Paget細胞核大、胞質(zhì)淡染，可見核分裂象（圖1）。247 例老年患者組織病理分級以原位為主，占96.36%；210 例男性患者中，原位204 例（97.14%），浸潤6 例（2.86%）；37 例女性患者中，原位34 例（91.89%），浸潤3 例（8.11%）。男性與女性病理特征例數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

圖1 老年EMPD 皮損組織病理圖像（HE 染色×400）

2．4 治療與隨訪

共計72 例患者接受WLE 或Mohs，隨訪時間均大于等于60 個月（表2）。根據(jù)手術(shù)治療方式分為擴大切除術(shù)40 例（55.56%）和Mohs 手術(shù)32 例（44.44%）。其中接受擴大切除術(shù)的40 例中，年齡61 ～84 歲，平均年齡（72.2 ±6.2）歲；隨訪時間61 ～127 個月，平均隨訪時間（93.8 ± 18.9）個月；病理特征為原位癌37 例（92.50%），侵襲性癌3 例（7.50%）；復(fù)發(fā)13 例，未復(fù)發(fā)27 例，復(fù)發(fā)率32.50%。接受Mohs 手術(shù)的32 例中，年齡60～82 歲，平均年齡（71.8 ±6.1）歲；隨訪時間60 ～130 個月，平均隨訪時間（90.3 ±22.1）個月；病理特征為原位癌31 例（96.88%），侵襲性癌1 例（3.12%）；未復(fù)發(fā)28 例，復(fù)發(fā)4 例，復(fù)發(fā)率12.50%。2 種不同手術(shù)方式的術(shù)后復(fù)發(fā)情況的比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 72 例EMPD 患者手術(shù)后5年復(fù)發(fā)情況

3 討論

EMPD 是1 種少見的皮膚惡性腫瘤，每年每百萬人中約有0.1 ～2.4 人發(fā)病，其中大部分為65 歲以上的老年患者［5］。在我國，流行病學(xué)調(diào)查及臨床研究數(shù)據(jù)顯示男性EMPD 的發(fā)病率顯著高于女性［3，6-7］，本研究入組的247 例患者的年齡范圍在60 ～92 歲，男性平均年齡（72.1 ±7.8）歲，女性平均年齡（70.1 ±7.5）歲，男女比例為5.68∶1，與流行病學(xué)研究結(jié)果一致。同時EMPD 病程較長，進展緩慢［8］，本研究的247 例中的大部分患者在確診為EMPD 后都進行了較長時間的隨訪，平均隨訪時間為（55.2 ±34.2）個月，提示接受規(guī)范治療的EMPD 患者可以獲得長時間的生存。

EMPD 常見的發(fā)病部位是外生殖器、肛周和腋下，也有部分位于腹部或腹股溝。本研究發(fā)現(xiàn)男性與女性發(fā)病部位的差異存在統(tǒng)計學(xué)意義，由于目前國內(nèi)外研究暫未明確發(fā)現(xiàn)EMPD 的發(fā)病部位在性別之間存在差異，可能的解釋原因是部分女性患者在外陰部出現(xiàn)皮損或瘙癢疼痛等自覺癥狀時，往往認為與婦科疾病相關(guān)而前往婦科就診，因而使研究結(jié)果產(chǎn)生了偏倚。EMPD 的臨床表現(xiàn)與許多其他皮膚疾病相似，常以紅斑和糜爛為主要表現(xiàn)，伴有瘙癢或疼痛，部分無明顯自覺癥狀，也有研究曾報道皮損呈疣狀增生［9］，因而不具有特異性，增加了臨床診斷的難度和誤診率。這也使得患者在早期缺乏重視，臨床初診診斷易誤診。本研究中臨床診斷與病理診斷的符合率為29.55%，男性相較于女性更易被誤診或漏診，誤診為濕疹、Bowen 病比例最高。在文獻中，EMPD 臨床診斷與病理診斷不相符的情況存在較多，最常見的是與皮膚炎性疾病混淆，其次是其他皮膚惡性腫瘤如Bowen病和鱗狀細胞癌等［10］。這些患者在誤診后常常會接受一定療程的外用激素藥膏或口服抗組胺藥，但療效不佳后往往會再次復(fù)診行組織病理學(xué)檢查，繼而通過組織病理檢查診斷EMPD。盡管其他非侵入性檢查如皮膚鏡、ECM、OCT 等能夠區(qū)別EMPD 和其他炎性皮膚疾病，但不能和其他惡性皮膚腫瘤進行鑒別［11］。這提示對于懷疑為EMPD 的病例必須進一步行組織病理學(xué)檢查，做到“應(yīng)檢盡檢”，否則可能導(dǎo)致誤診、漏診，使病情進一步進展而延誤治療。

EMPD 病程進展緩慢，本研究多數(shù)患者就診時病理分級為原位，組織病理可見表皮內(nèi)成巢或散在分布的Paget 細胞，表皮內(nèi)的Paget 細胞具有異型性且伴較多炎癥細胞浸潤。部分患者病理分級為浸潤性，組織病理可見Paget 細胞浸潤真皮并累及附屬器。存在真皮浸潤或發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后往往較差，因此在進行病理診斷的同時還需要明確是否存在浸潤和轉(zhuǎn)移，尤其是局部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況［12-13］。

目前對于EMPD 的首選治療方法是手術(shù)治療。臨床廣泛應(yīng)用的手術(shù)方式為局部擴大局部切除術(shù)和Mohs 手術(shù)。由于EMPD 的皮損范圍通常較大，Mohs手術(shù)需要的時間和費用成本較高，局部擴大切除術(shù)一般被認為是治療的首選手術(shù)方式。研究發(fā)現(xiàn)外陰部位EMPD 行局部擴大切除聯(lián)合即刻重建術(shù)具有修復(fù)效果佳、并發(fā)癥少的優(yōu)勢［14］。隨著Mohs 手術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，研究發(fā)現(xiàn)Mohs 手術(shù)相比擴大切除術(shù)能夠顯著改善術(shù)后的復(fù)發(fā)率［8，15］。本研究中接受Mohs 手術(shù)的32 例復(fù)發(fā)率低于接受擴大切除術(shù)的40 例（P=0.047），也給Mohs 手術(shù)能夠顯著降低術(shù)后復(fù)發(fā)率的觀點提供了數(shù)據(jù)支持。然而，老年患者常因合并其他內(nèi)科疾病或其他原因不適宜進行手術(shù)，而選擇保守治療，課題組未來將進一步分析未接受手術(shù)治療的老年患者治療方案和隨訪結(jié)果，更全面地探討老年EMPD兼顧生存率、生活質(zhì)量的最優(yōu)治療策略。

總之，老年EMPD 好發(fā)于男性，臨床診斷與病理診斷符合率低。手術(shù)方式選擇Mohs 手術(shù)能降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。