徐媛媛，蔣翠萍，邱婕萸真，黃宇新，顧芹，孫皎，陶曉明

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200040

早在上世紀(jì)八十年代，Schmidt 等就提出了“黎明現(xiàn)象（dawn phenomenon，DP）”的概念，其為在夜間無低血糖情況下出現(xiàn)的空腹血糖升高或?yàn)榱司S持空腹血糖正常所需胰島素量的增加［1］。這種現(xiàn)象在1 型或2 型糖尿病患者中都存在，發(fā)病率約52%～70%［2］，后又觀察到甚至在糖尿病前期人群中也會(huì)出現(xiàn)DP。DP導(dǎo)致早餐前后血糖升高，從而影響全天血糖控制，可使2 型糖尿病患者糖化血紅蛋白（HbA1c）升高約0.4%［3］。以往有研究認(rèn)為老年糖尿病患者DP 不明顯，但Monnier 等［2］發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者隨著年齡增大，DP 的血糖升高幅度有增加趨勢。

既往研究DP 需要通過凌晨及空腹反復(fù)采血，方法復(fù)雜且不精確，近年通過連續(xù)血糖監(jiān)測（CGM）的方法可以準(zhǔn)確計(jì)算出早餐前血糖較夜間最低血糖升高的幅度，一般認(rèn)為超過20 mg／dl（1.11mmol／L）即存在DP［3］。目前國內(nèi)對于老年2 型糖尿病患者DP 的相關(guān)研究較少，不利于血糖的全面管理。本研究通過CGM 來分析老年糖尿病患者DP 的發(fā)生特點(diǎn)、與血糖波動(dòng)的關(guān)系，并分析其相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1．1 研究對象

選取2020年5月—2020年12月于復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院住院，穩(wěn)定應(yīng)用1 ～2 種口服降糖藥物的老年2 型糖尿病患者（≥65 歲）共147 例，經(jīng)安裝CGM，剔除凌晨低血糖27 例以及數(shù)據(jù)不完整4 例，共116 例患者作為分析對象。本研究通過復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2020K053）。

1．1．1 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡65 歲及以上，男女不限。（2）符合1999年WHO 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的2 型糖尿病患者。（3）體質(zhì)量指數(shù)（BMI）：18 ～35 kg／m2。（4）篩選時(shí)6.5% ≤HbA1c≤8.5%。（5）穩(wěn)定應(yīng)用1～2種口服降糖藥物［包括二甲雙胍、α 糖苷酶抑制劑、磺脲類、格列奈類或二肽基肽酶Ⅳ抑制劑（DPP-4i）］≥3 個(gè)月。（6）簽署知情同意書。

1．1．2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并糖尿病急性并發(fā)癥或嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥（2）心梗、腦梗等疾病急性期或嚴(yán)重的心肺疾病患者。（3）重度貧血、慢性腎臟疾病（eGFR ＜45mL／min／1.73）或ALT 大于正常上限的2倍。（4）認(rèn)知功能障礙或精神障礙者。（5）兩周內(nèi)有過明確的低血糖或疑似低血糖。（6）近3 個(gè)月曾使用過胰島素或糖皮質(zhì)激素。

1．2 研究方法

1．2．1 一般資料 病史收集（性別、年齡、病程、基礎(chǔ)用藥、伴隨疾病等）及身高、體重等測試?？崭轨o脈血檢測（空腹葡萄糖、空腹C 肽、餐后葡萄糖、餐后C 肽、 HbA1c、糖化白蛋白、肝腎功能等化驗(yàn)）。

1．2．2 CGM 采用美國美敦力公司的ipro2 系統(tǒng)對入組患者進(jìn)行72 h 的連續(xù)血糖監(jiān)測，探頭第0 天植入腹部皮下，第3 天取下，取第1、第2 天每時(shí)間點(diǎn)點(diǎn)對應(yīng)血糖值的平均值作為DP 分析數(shù)據(jù)。使用美國羅氏ACCU-CHEK Performa 血糖儀進(jìn)行指末血糖監(jiān)測，并輸入空腹、早餐后2 h、晚餐前及睡前四點(diǎn)血糖進(jìn)行CGM 的校正?；颊? 餐時(shí)間分別為：7：00 ～7：30；11：00～11：30；17：00～17：30。分析DP 和CGM 相關(guān)血糖波動(dòng)參數(shù)。計(jì)算平均血糖水平（MBG）、日內(nèi)血糖波動(dòng)最大幅度（LAGE）、平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）、血糖標(biāo)準(zhǔn)差（SDBG）、日間血糖波動(dòng)（MODD）和葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（TIR）。TIR 定義的目標(biāo)血糖范圍為3.9 ～10.0 mmol／L。排除夜間低血糖（血糖最低≤3.9 mmol／L），空腹血糖與夜間最低血糖差值≥1.11 mmol／L 即存在DP。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS13.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)性資料經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布者以中位數(shù)（四分位間距）表示。正態(tài)分布數(shù)據(jù)2 組間比較采用兩獨(dú)立樣本均數(shù)比較t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布者采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料均采用例數(shù)和百分率表示，組間比較采用x2檢驗(yàn)。采用Pearson 相關(guān)分析法分析DP 與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性，二元Logistic 回歸分析DP 與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 一般資料比較

共有147 例患者納入本研究，其中27 例出現(xiàn)夜間低血糖，4 例受試者因數(shù)據(jù)不完整而被剔除，共116 例患者完成本研究，年齡65 ～88 歲，平均年齡（74.1 ±6.9）歲，病程140（48～180）個(gè)月，其中男性52 例（44.8%），女性64 例（55.2%）。52 例受試者（44.8%）發(fā)生黎明現(xiàn)象（DP 組），64 例（55.2%）未發(fā)生黎明現(xiàn)象（NDP 組）。一般資料比較顯示DP 組與NDP 組在女性比例分別為71.2 %vs42.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）。2 組年齡、 BMI、病程、 ALT、腎小球?yàn)V過率、尿白蛋白／肌酐比值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。DP 組使用DPP-4i 比例較NDP 組少（P=0.02），DP 組使用二甲雙胍、α 糖苷酶抑制劑、磺脲類、格列奈類與NDP組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 老年2 型糖尿病患者一般資料比較

2．2 血糖相關(guān)資料、血糖波動(dòng)參數(shù)比較

DP 組的空腹血糖、餐后2 h 血糖高于NDP 組（均P＜0.05），夜間最低血糖至早餐前血糖的升高幅度DP組高于NDP 組（P＜0.001）。空腹C 肽、餐后2 h C 肽、HbA1c、糖化白蛋白及夜間最低血糖2 組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。在血糖波動(dòng)參數(shù)上（包括MBG、LAGE、 MAGE、 SDBG、 MODD 和TIR），DP 組高于NDP 組（均P＜0.05）。DP 組低血糖比例較NDP 組增多，2 組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.043）。見表2。

表2 老年2 型糖尿病患者血糖相關(guān)資料、血糖波動(dòng)參數(shù)比較

亞組分析發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白＜6%、6%～6.9%、≥7%的2 型糖尿病患者出現(xiàn)DP 的例數(shù)（%）分別為5（26.3%）、24（45.3%）、23 例（52.3%），組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=3.623，P=0.163）。

對患者使用的降糖藥物種類統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，使用DPP-4i的患者較少出現(xiàn)DP，與出現(xiàn)DP 的患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02）。

2．3 DP 與相關(guān)指標(biāo)的線性相關(guān)分析

Pearson 相關(guān)分析顯示，DP 與性別女性（r=0.29，p=0.002）呈正相關(guān)性，與使用DPP4i（r= -0.216，p=0.02）呈負(fù)相關(guān)性。

2．4 DP 與相關(guān)指標(biāo)的二元Logistic 回歸分析

以性別、年齡、 BMI、 HbA1c、是否使用DPP4i 作為自變量，是否發(fā)生DP 作為因變量，進(jìn)行二元Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示性別、是否使用DPP4i 是DP的相關(guān)因素，而年齡、 BMI、 HbA1c 均與DP 無關(guān)（均P＞0.05）。見表3。

表3 DP 與相關(guān)指標(biāo)的Logistic 回歸分析

3 討論

目前DP 的發(fā)病機(jī)制仍未被完全闡明，其產(chǎn)生可能是由于胰島素作用減弱（胰島β 細(xì)胞功能減退和或胰島素抵抗）、清晨升糖激素水平升高（包括生長激素、皮質(zhì)醇、兒茶酚胺類激素等）、內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生增多導(dǎo)致，在糖尿病人群中很常見［3-5］，使用基礎(chǔ)胰島素治療被認(rèn)為是抑制DP 產(chǎn)生的最佳治療方法［6］。DP 的特點(diǎn)為夜間血糖較低而早餐前空腹血糖升高，這會(huì)對老年患者造成一系列危害。首先，空腹血糖的升高使早餐后血糖進(jìn)一步升高，從而影響整天的血糖控制，導(dǎo)致HbA1c 升高。其次，多數(shù)患者平時(shí)仍以監(jiān)測空腹血糖為主，空腹血糖升高往往會(huì)加重老年患者的心理負(fù)擔(dān)［7］。最后，如果因?yàn)榭崭寡巧卟磺‘?dāng)?shù)脑黾忧? 天晚餐前或者睡前的降糖藥物，易造成出現(xiàn)夜間未警覺低血糖，從而可能增加老年人心腦血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，增加不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。老年人胰島β 細(xì)胞功能減退較年輕人更明顯，同時(shí)存在睡眠障礙、升糖激素分泌增多，對低血糖的感知能力下降，所以DP 危害性更大，針對老年糖尿病人群的DP 研究顯得尤為重要。本研究通過CGM 系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)老年2 型糖尿病患者DP 的發(fā)病率，研究其與血糖波動(dòng)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)DP 的潛在危險(xiǎn)因素。

DP 是目前降糖治療的薄弱環(huán)節(jié)，也是全面血糖管理的重要組成部分。以往診斷DP 需要頻繁在夜間采血且計(jì)算不準(zhǔn)確，現(xiàn)在運(yùn)用連續(xù)血糖監(jiān)測即可以方便診斷，同時(shí)對于出現(xiàn)空腹高血糖的患者也可以有效區(qū)分究竟是DP 還是蘇木精現(xiàn)象。既往也有研究［8］利用三餐前血糖來估算DP 的公式，對于無法進(jìn)行CGM的患者可方便簡易判斷DP 的出現(xiàn)。本研究對使用1～2種口服降糖藥物治療的老年2 型糖尿病患者安裝CGM，通過測量早餐前空腹血糖和夜間最低血糖的差值來判斷，發(fā)現(xiàn)44.83%的患者出現(xiàn)DP。既往也有研究通過使用CGM 來比較不同患者DP 的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)其在正常糖耐量，糖調(diào)節(jié)受損及2 型糖尿病人群的發(fā)生率分別為8.9%，30.1%以及52.4%［9］，和本研究的發(fā)生率相仿，可見DP 在糖尿病患者甚至血糖正常人群中都非常常見。由于本研究入組的患者為使用1 ～2 種口服降糖藥物治療的患者，未納入使用3種以上口服藥物及胰島素治療的患者，納入其他患者后發(fā)生率可能會(huì)進(jìn)一步上升，后續(xù)研究也會(huì)對其他患者進(jìn)一步探討。

本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)在HbA1c 相似的老年2 型糖尿病患者中，DP 組空腹、餐后2 h 血糖較NDP 組顯著升高。Zhou 等［10］研究發(fā)現(xiàn)HbA1c 與24 h MBG 密切相關(guān)，與TIR 等血糖波動(dòng)數(shù)據(jù)也密切相關(guān)［11］。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)合并DP 的2 型糖尿病患者TIR 降低7.0%（1.68 h），變異系數(shù)（CV）升高3.0%，HbA1c 升高0.6%，對新診斷的2 型糖尿病患者來說，出現(xiàn)DP 的患者會(huì)導(dǎo)致整體血糖的上升［9］。本研究發(fā)現(xiàn)，DP 組平均血糖水平、日內(nèi)血糖波動(dòng)最大幅度、平均血糖波動(dòng)幅度、血糖標(biāo)準(zhǔn)差、日間血糖波動(dòng)以及葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間等均較NDP 組升高，證實(shí)出現(xiàn)DP 與過大的血糖波動(dòng)關(guān)系密切。既往有研究指出DP 組可使糖化血紅蛋白升高0.4%，本研究發(fā)現(xiàn)DP 組較NDP 組HbA1c 升高0.3%，差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是還是能夠看出DP 組患者血糖控制較NDP 組更理想。而血糖波動(dòng)與糖尿病患者出現(xiàn)微血管并發(fā)癥、大血管并發(fā)癥密切相關(guān)，改善血糖波動(dòng)可以減少老年糖尿病患者并發(fā)癥的出現(xiàn)。但在出現(xiàn)DP 的老年2 型糖尿病患者中減少該現(xiàn)象的出現(xiàn)是否可以改善整體血糖控制、減少并發(fā)癥等還需要更多的前瞻性研究來證實(shí)，幫助老年2 型糖尿病患者更好的控制血糖，減少并發(fā)癥。

本研究統(tǒng)計(jì)了穩(wěn)定應(yīng)用1 ～2 種口服降糖藥物治療的患者的口服藥物種類，發(fā)現(xiàn)使用DPP-4i 的患者較少出現(xiàn)DP。有研究分析了使用二甲雙胍單藥治療的患者，發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)和DP 獨(dú)立相關(guān)，隨機(jī)加用阿卡波糖或格列本脲治療后，發(fā)現(xiàn)僅阿卡波糖治療組血糖波動(dòng)及DP 得到改善［12］，本研究發(fā)現(xiàn)使用糖苷酶抑制劑或磺脲類藥物治療并沒有減少老年2型糖尿病患者DP 的出現(xiàn)，可能和研究的人群不同有關(guān)。Monnier 等［13］研究證實(shí)了DPP4i 可以改善血糖波動(dòng)及減少DP，我們的研究進(jìn)一步證實(shí)了對于老年2 型糖尿病患者使用DPP4i 可以減少DP 的出現(xiàn)，對于空腹血糖、餐后血糖及血糖波動(dòng)的下降亦有幫助，對于老年患者使用該類藥物更有利于整體血糖的控制，可能和DPP4i 升高內(nèi)源性的腸促胰素水平，可分別作用于α、β 細(xì)胞，智能的改善血糖控制有關(guān)。有研究表明糖尿病患者DP 與睡眠質(zhì)量以及晝夜節(jié)律基因相關(guān)［14-15］。國內(nèi)研究住院的2 型糖尿病患者，DP 的發(fā)生與BMI 相關(guān)［16］。還有研究發(fā)現(xiàn)DP 可能與皮質(zhì)醇分泌增多及胰島α 和β 細(xì)胞功能異常有關(guān)［17］。本研究回歸分析發(fā)現(xiàn)老年2 型糖尿病DP 的發(fā)生與年齡、 BMI、 HbA1c 均無相關(guān)。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)女性患者更容易發(fā)生DP，可能和老年女性患者有關(guān)激素分泌異常或睡眠質(zhì)量等相關(guān)，需要通過進(jìn)一步的研究來明確。

本研究通過CGM 分析老年2 型糖尿病的發(fā)生特點(diǎn)與危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)老年2 型糖尿病患者中DP 非常普遍，臨床上如果出現(xiàn)空腹血糖高，且存在高危因素的患者需要警惕DP，可行CGM 來進(jìn)一步明確。DP與血糖波動(dòng)過大密切相關(guān)，老年女性2 型糖尿病患者更容易發(fā)生DP，對有DP 的患者可考慮使用DPP4i，為安全降糖提供幫助。