王麗娜，李媛媛，屈小伶，張煒

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)療保健中心，北京 100050

低血糖屬于代謝性疾病，對于非糖尿病患者而言，其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低，但發(fā)病原因較復(fù)雜，可能與藥物性低血糖、胰島素瘤、自身免疫性疾病等疾病有關(guān)［1］。低血糖的危害在于可進(jìn)一步增加老年群體心腦血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)，損害其心腦等器官，同時還會減弱記憶力、智力與反應(yīng)力，增加癡呆風(fēng)險(xiǎn)。因此，完善老年低血糖診療方案十分必要［2］。目前，臨床常用饑餓試驗(yàn)、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）進(jìn)行血糖代謝檢查，但上述檢查方式采血操作頻繁，且低血糖診斷效能不夠理想，仍存在一定局限性［3］。進(jìn)一步完善老年非糖尿病患者低血糖診斷方案，需獲取更多單位時間內(nèi)血糖波動信息［4］。相關(guān)研究［5］提到，動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（dynamic glucose monitoring system，DGMS）可實(shí)時提供更準(zhǔn)確的即刻血糖值與血糖變化趨勢，進(jìn)而為患者是否頻發(fā)低血糖提供臨床參考依據(jù)，但其在老年非糖尿病患者低血糖診斷中應(yīng)用不足，仍有待完善。本研究擬借鑒既往經(jīng)驗(yàn)，在傳統(tǒng)血糖監(jiān)測基礎(chǔ)上啟動DGMS，同時收集患者的各項(xiàng)資料，旨在明確DGMS 的臨床應(yīng)用與推廣價(jià)值，為診斷低血糖提供方法。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選擇2019年3月—2021年3月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院接受診治的101 例老年非糖尿病低血糖患者為研究對象。101 例老年患者根據(jù)不同病因分為37 例藥物性低血糖、28 例胰島素瘤、14 例胰島素自身免疫綜合征（insulin autoimmune syndrome，IAS）、12 例胰島細(xì)胞增生、10 例先天性高胰島素血癥（congenital hyperinsulinism，CHI）。其中藥物性低血糖患者主要是因服用水楊酸鹽類、磺胺類抗生素所致，分別為21 例、16 例；納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60 歲；（2）發(fā)作時血糖＜2.8 mmol／L，臨床可能表現(xiàn)有出汗、饑餓、心慌、顫抖、面色蒼白等癥狀；（3）供糖后低血糖癥狀出現(xiàn)迅速緩解；（4）其中胰島素瘤及胰島細(xì)胞增生通過手術(shù)病理確診；（5）臨床各項(xiàng)資料記錄完整詳實(shí)；（6）患者對本項(xiàng)研究知情，并簽署知情同意書。符合以上所有標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診惡性腫瘤疾??；（2）確診自身免疫性疾病或凝血功能異常；（3）近半年使用激素類藥物；（4）確診神經(jīng)類精神疾病或認(rèn)知障礙；（5）研究中途退出者。具備以上任意1 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的病例不納入本研究。

1．2 方法

1．2．1 臨床資料 （1）收集與整理包括患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbAlc）指標(biāo)等資料；（2）患者入院后接受5 h OGTT（口服含75 g 無水葡萄糖的水溶液，于試驗(yàn)開始后2 h、3 h、4 h 和5 h 采血，測其血糖變化）、饑餓試驗(yàn)（禁食48 ～72 h）與DGMS 監(jiān)測血糖水平，患者在5 h OGTT 試驗(yàn)中服用糖前需完成HbAlc 及其他常規(guī)檢查指標(biāo)檢測；饑餓試驗(yàn)過程中，定期（次／4 h）監(jiān)測血糖，當(dāng)血糖＜3.3 mmol／L，抽取2 mL 靜脈血，檢查血糖、胰島素、C 肽等指標(biāo)，靜脈血檢測結(jié)果反饋血糖＜3.0 mmol／L 且達(dá)到2 次以上，停止饑餓試驗(yàn)及不再進(jìn)行靜脈采血，如饑餓試驗(yàn)24 h后未見低血糖發(fā)作，指導(dǎo)患者試驗(yàn)24 h、36 h、48 h 后各完成2 h 的醫(yī)囑運(yùn)動，如饑餓試驗(yàn)72 h 時及加做運(yùn)動后仍未見低血糖發(fā)作，檢查血糖、胰島素、C 肽等指標(biāo)，并終止試驗(yàn)。

1．2．2 DGMS 監(jiān)測方法 使用DGMS 對患者進(jìn)行持續(xù)性血糖監(jiān)測（時間≥72 h），將DGMS 探頭置于上臂皮下，每3 min 自動記錄血糖數(shù)據(jù)1 次，每日可獲得480 次血糖數(shù)據(jù)。分析DGMS 所獲得的血糖數(shù)據(jù)，計(jì)算血糖總平均值、血糖標(biāo)準(zhǔn)差、血糖譜分布等參數(shù)，并以6：00 ～22：00 為日間血糖，以22：00 ～次日6：00為夜間血糖進(jìn)行日夜血糖譜分析。

1．2．3 觀察指標(biāo)與方法 （1）臨床資料收集：包括性別、年齡、BMI、HbAlc；（2）血糖檢測：分析不同病因低血糖老年患者5 h OGTT 與饑餓試驗(yàn)血糖檢測結(jié)果；（3）一般情況：對比不同病因低血糖老年患者的DGMS一般情況；（4）DGMS 血糖譜分布情況：對比不同病因低血糖老年患者的DGMS 血糖譜分布，包括血糖＞11.1 mmol／L、7.8 mmol／L ＜血糖≤11.1 mmol／L、3.9 mmol／L ＜血糖≤7.8 mmol／L、3.0 mmol／L ＜血糖≤3.9 mmol／L、血糖≤3.0 mmol／L 等5 個區(qū)間的分布構(gòu)成比，構(gòu)成比= （DGMS 監(jiān)測過程中血糖指標(biāo)達(dá)到該分布區(qū)間的患者例數(shù)／總例數(shù)） ×100%；（5）日夜平均血糖檢測：對比不同病因低血糖老年患者的日夜平均血糖。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 21.0 分析數(shù)據(jù)。正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組比較采用方差分析，組內(nèi)比較用配對樣本t檢驗(yàn)；以例數(shù)和百分率表示計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 不同病因低血糖老年患者的臨床資料比較

根據(jù)不同病因分為藥物性低血糖、胰島素瘤、IAS、胰島細(xì)胞增生、CHI 共5 組。5 組性別、年齡、BMI差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異意義（P＞0.05）；HbAlc：CHI ＜藥物性低血糖＜胰島素瘤、胰島細(xì)胞增生＜IAS（P＜0.05），胰島素瘤、胰島細(xì)胞增生患者HbAlc 對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 不同病因低血糖老年患者的臨床資料比較（±s）

表1 不同病因低血糖老年患者的臨床資料比較（±s）

注：與藥物性低血糖比較，△P ＜0.05；與胰島素瘤比較，▲P ＜0.05；與IAS 比較，※P ＜0.05；與胰島細(xì)胞增生比比較，＃P ＜0.05。

組別性別（例）男女年齡（歲） BMI（kg／m2） HbAlc（%）藥物性低血糖（n=37） 20 17 61 ～78（70.1 ±7.2） 25.14 ±5.39 4.59 ±0.33胰島素瘤（n=28） 15 13 61 ～77（69.8 ±6.9） 25.03 ±5.47 5.48 ±0.42△IAS（n=14） 8 6 60 ～78（69.4 ±6.9） 24.96 ±4.81 7.15 ±0.47△▲胰島細(xì)胞增生（n=12） 6 6 60 ～80（70.3 ±7.1） 26.11 ±5.03 5.42 ±0.39△※CHI（n=10） 6 4 60 ～79（69.5 ±7.2） 25.82 ±5.28 3.61 ±0.19△▲※＃

2．2 不同病因低血糖老年患者5 h OGTT 與饑餓試驗(yàn)血糖檢測結(jié)果分析

在OGTT 檢查中，胰島素瘤、胰島細(xì)胞增生患者于試驗(yàn)4 ～5 h 時檢出血糖平均濃度＜3.0 mmol／L；而CHI 患者試驗(yàn)全程血糖平均濃度＜3.0 mmol／L。在72 h 饑餓試驗(yàn)中，僅5 例胰島素瘤患者被誘發(fā)低血糖。見表2。

表2 不同病因低血糖老年患者5 h OGTT 檢測結(jié)果分析（±s）

表2 不同病因低血糖老年患者5 h OGTT 檢測結(jié)果分析（±s）

組別服糖后2 h血糖（mmol／L） 胰島素（mlu／L） C 肽（nmol／L）服糖后3 h血糖（mmol／L） 胰島素（mlu／L） C 肽（nmol／L）藥物性低血糖（n=37） 4.98 ±0.52 10.25 ±1.25 1.78 ±0.32 6.58 ±1.02 60.58 ±6.78 2.96 ±0.32胰島素瘤（n=28） 5.21 ±0.65 10.36 ±1.31 1.75 ±0.35 6.32 ±1.15 60.44 ±7.12 3.01 ±0.31 IAS（n=14） 5.32 ±1.02 11.01 ±1.17 1.86 ±0.28 6.17 ±1.14 61.25 ±6.58 2.91 ±0.33胰島細(xì)胞增生（n=12） 5.57 ±0.60 10.58 ±1.28 1.79 ±0.36 6.05 ±1.21 62.57 ±6.35 2.95 ±0.35 CHI（n=10） 2.91 ±0.54 10.88 ±1.36 1.82 ±0.29 2.92 ±0.51 60.88 ±6.12 3.06 ±0.34

2．3 不同病因低血糖老年患者的DGMS 一般情況比較

5 組DGMS 監(jiān)測時長差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；平均血糖：CHI ＜胰島素瘤、胰島細(xì)胞增生＜藥物性低血糖＜IAS（P＜0.05），提示其他4 組低血糖癥狀優(yōu)于CHI 患者，胰島素瘤、胰島細(xì)胞增生之間平均血糖對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；IAS 患者最大血糖波動幅度大于其他4 組（P＜0.05），其他4 組患者之間最大血糖波動幅度對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示其他4 組血糖代謝穩(wěn)定性優(yōu)于IAS患者。見表3。

表3 不同病因低血糖老年患者的DGMS 一般情況比較（±s）

表3 不同病因低血糖老年患者的DGMS 一般情況比較（±s）

注：與藥物性低血糖比，△P ＜0.05；與胰島素瘤比較，▲P ＜0.05；與IAS 比較，※P ＜0.05；與胰島細(xì)胞增生比比較，＃P ＜0.05。

組別 監(jiān)測時長（h） 平均血糖（mmol／L） 最大血糖波動幅度（mmol／L）藥物性低血糖（n=37） 90.65 ±9.42 6.29 ±1.57 6.10 ±2.01胰島素瘤（n=28） 85.72 ±9.65 4.91 ±1.06△ 6.06 ±1.92 IAS（n=14） 91.23 ±8.47 7.54 ±2.12△▲ 9.14 ±1.05△▲胰島細(xì)胞增生（n=12） 89.52 ±7.96 4.97 ±1.14△※ 6.84 ±1.76※CHI（n=10） 90.27 ±6.95 2.99 ±0.68△▲※＃ 5.81 ±1.29※

2．4 不同病因低血糖老年患者的DGMS 血糖譜分布比較

IAS 患者血糖＞11.1 mmol／L 構(gòu)成比高于藥物性低血糖（P＜0.05）；7.8 mmol／L ＜血糖≤11.1 mmol／L構(gòu)成比：CHI ＜胰島細(xì)胞增生＜胰島素瘤＜藥物性低血糖＜IAS（P＜0.05）；3.9 mmol／L ＜血糖≤7.8 mmol／L構(gòu)成比：CHI ＜IAS ＜胰島素瘤＜藥物性低血糖、胰島細(xì)胞增生（P＜0.05）；3.0 mmol／L ＜血糖≤3.9 mmol／L構(gòu)成比：藥物性低血糖＜IAS ＜胰島細(xì)胞增生＜胰島素瘤＜CHI（P＜0.05）；血糖≤3.0 mmol／L 構(gòu)成比：IAS、藥物性低血糖＜胰島素瘤、胰島細(xì)胞增生＜CHI（P＜0.05），提示IAS、藥物性低血糖患者低血糖發(fā)生率高于其他3 組。見表4。

表4 不同病因低血糖老年患者的DGMS 血糖譜分布比較（±s）

表4 不同病因低血糖老年患者的DGMS 血糖譜分布比較（±s）

注：與藥物性低血糖比，△P ＜0.05；與胰島素瘤比較，▲P ＜0.05；與IAS 比較，※P ＜0.05；與胰島細(xì)胞增生比比較，＃P ＜0.05。

組別 血糖＞11.1 mmol／L（%）7.8 mmol／L ＜血糖≤11.1 mmol／L（%）3.9 mmol／L ＜血糖≤7.8 mmol／L（%）3.0 mmol／L ＜血糖≤3.9 mmol／L（%）血糖≤3.0 mmol／L（%）藥物性低血糖（n=37） 1.45 ±0.33 15.89 ±4.66 78.14 ±10.32 4.54 ±1.12 1.28 ±0.39胰島素瘤（n=28） 0 3.08 ±0.54△ 69.98 ±10.56△ 22.71 ±4.26△ 10.54 ±2.72△IAS（n=14） 10.62 ±3.57a 31.47 ±1.28△▲ 53.27 ±3.49△▲ 6.95 ±1.98△▲ 1.06 ±0.15▲胰島細(xì)胞增生（n=12） 0 1.99 ±0.31△▲※ 77.41 ±10.32▲※ 12.37 ±3.11△▲※ 10.97 ±2.99△※CHI（n=10） 0 0.97 ±0.19△▲※＃ 20.52 ±4.77△▲※＃ 39.79 ±10.15△▲※＃ 60.75 ±9.54△▲※＃

2．5 不同病因低血糖老年患者的日夜平均血糖比較

5 組患者日間平均血糖高于夜間平均血糖（P＜0.05）；日間平均血糖：CHI ＜藥物性低血糖、胰島細(xì)胞增生＜胰島素瘤＜IAS（P＜0.05）；夜間平均血糖：CHI ＜藥物性低血糖、胰島細(xì)胞增生＜胰島素瘤＜IAS（P＜0.05），提示其他4 組日、夜間低血糖癥狀均優(yōu)于CHI 患者。見表5。

表5 不同病因低血糖老年患者的日夜平均血糖比較（±s，mmol／L）

表5 不同病因低血糖老年患者的日夜平均血糖比較（±s，mmol／L）

注：與藥物性低血糖比，△P ＜0.05；與胰島素瘤比較，▲P ＜0.05；與IAS 比較，※P ＜0.05；與胰島細(xì)胞增生比比較，＃P ＜0.05。

組別日間平均血糖 夜間平均血糖 t P藥物性低血糖（n=37） 5.17 ±1.03 4.42 ±0.95 3.256 0.002胰島素瘤（n=28） 6.87 ±2.11△ 5.61 ±1.09△ 3.227 0.002 IAS（n=14） 8.12 ±2.17△▲ 6.34 ±1.18△▲ 4.383 0.001胰島細(xì)胞增生（n=12） 5.25 ±1.26▲※ 4.08 ±0.97▲※ 4.476 0.001 CHI（n=10） 3.12 ±0.64△▲※＃ 2.75 ±0.61△▲※＃ 2.546 0.013

表2（續(xù)）

3 討論

DGMS 可通過置入皮下葡萄糖感應(yīng)器了解機(jī)體內(nèi)部血糖水平，并能夠全面保持持續(xù)性的血糖數(shù)據(jù)處理，分析血糖波動趨勢，進(jìn)而幫助臨床工作者了解患者餐前餐后的血糖代謝水平與規(guī)律，并有利于后續(xù)飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整，保證患者獲得科學(xué)、健康的營養(yǎng)攝入［6-7］。此外，DGMS 每日定時記錄患者血糖波動水平，可幫助臨床工作者更清晰、客觀地認(rèn)識患者的飲食需求、用藥需求與運(yùn)動需求，并給予適當(dāng)護(hù)理指導(dǎo)［8］。為提高低血糖臨床控制效率，有必要加強(qiáng)血糖監(jiān)測管理工作，既往研究資料表明，DGMS 在糖尿病患者群體的血糖監(jiān)控中發(fā)揮了一定價(jià)值，但其在非糖尿病低血糖患者血糖管理中的效果仍有待結(jié)合更多患者進(jìn)行驗(yàn)證［9-10］。本研究擬對101 例源自不同疾病的非糖尿病患者展開DGMS，并觀察其72 h 內(nèi)的血糖變化情況，以期獲得不同疾病的低血糖發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)資料和相應(yīng)的血糖波動資料，為后續(xù)血糖管理方案積累臨床經(jīng)驗(yàn)。

本研究結(jié)果顯示，在OGTT 檢查中，胰島素瘤、胰島細(xì)胞增生患者在試驗(yàn)4 ～5 h 時檢出血糖平均濃度＜3.0 mmol／L；而CHI 患者試驗(yàn)全程血糖平均濃度＜3.0 mmol／L；在72 h 饑餓試驗(yàn)中，僅5 例胰島素瘤患者被誘發(fā)低血糖。上述結(jié)果說明，傳統(tǒng)臨床常規(guī)血糖監(jiān)測方案僅能檢出部分患者的低血糖及相對應(yīng)的病因，尤其是胰島素瘤、胰島細(xì)胞增生、CHI 患者，但無法提供其他2 組患者或更全面的低血糖診斷數(shù)據(jù)，秦亞麗等［11］的研究也指出了這一局限性。而DGMS 結(jié)果顯示，平均血糖：CHI ＜胰島素瘤、胰島細(xì)胞增生＜藥物性低血糖＜IAS，另外IAS 患者最大血糖波動幅度大于其他4 組，表明CHI 患者低血糖發(fā)生率最高，而IAS 患者血糖代謝紊亂較為明顯，提示在后續(xù)血糖控制治療中，應(yīng)針對性加強(qiáng)CHI、IAS 兩類型患者的血糖監(jiān)測與管理。胰島素瘤、胰島細(xì)胞增生患者平均血糖對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與2 組患者疾病表現(xiàn)機(jī)制相似有關(guān)，兩者均會導(dǎo)致機(jī)體過度釋放胰島素，進(jìn)而引發(fā)低血糖。劉義欣等［12］的研究部分支持了該結(jié)論。進(jìn)一步分析5 組患者72 h 內(nèi)平均血糖不同指標(biāo)區(qū)間的構(gòu)成比，由于DGMS 對5 組患者進(jìn)行72 h 的血糖監(jiān)測包括餐前、餐后血糖水平，因此部分患者餐后血糖可能會異常升高。研究發(fā)現(xiàn)，IAS 患者血糖＞11.1 mmol／L構(gòu)成比高于藥物性低血糖；7.8 mmol／L ＜血糖≤11.1 mmol／L 構(gòu)成比：CHI ＜胰島細(xì)胞增生＜胰島素瘤＜藥物性低血糖＜IAS，3.9 mmol／L ＜血糖≤7.8 mmol／L 構(gòu)成比：CHI ＜IAS ＜胰島素瘤＜藥物性低血糖、胰島細(xì)胞增生。對IAS 患者而言，其體內(nèi)C肽、胰島素原水平不足，空腹時可發(fā)生難治性低血糖，同時部分患者還表現(xiàn)為高血糖、低血糖交替發(fā)作［13］。Censi 等［14］研究指出，IAS 患者高、低血糖交替發(fā)作的原因在于胰島素與肝臟、外周組織受體結(jié)合敏感性降低，胰島素生理作用無法正常發(fā)揮，出現(xiàn)高血糖，此外患者自身抗體又會與胰島素解離，在短時間內(nèi)激發(fā)其生理作用，導(dǎo)致低血糖。3.0 mmol／L ＜血糖≤3.9 mmol／L構(gòu)成比：藥物性低血糖＜IAS ＜胰島細(xì)胞增生＜胰島素瘤＜CHI，藥物性低血糖患者發(fā)病原因可能與藥物導(dǎo)致的胰島素敏感、藥物導(dǎo)致的胰島素代謝清除下降等有關(guān)，因此在服用某些影響糖代謝的藥物過程中需嚴(yán)格監(jiān)測血糖，盡可能避免藥物性低血糖發(fā)生［15］。血糖≤3.0 mmol／L 構(gòu)成比：IAS、藥物性低血糖＜胰島素瘤、胰島細(xì)胞增生＜CHI，結(jié)果提示CHI 患者低血糖發(fā)病頻率最高，該病屬于遺傳性障礙，臨床治愈率較低，且極易誘發(fā)低血糖癥［16］。目前該疾病的治療性藥物包括長效奧曲肽、胰高血糖素樣肽1 受體拮抗劑、西羅莫司等［17］。CHI 與機(jī)體內(nèi)部谷氨酸脫氫酶中的氨基酸錯義突變有關(guān)，進(jìn)而損害酶抑制作用，導(dǎo)致機(jī)體過度分泌胰島素［18］。這與廖靜等［19］的研究部分一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，5 組患者日間平均血糖高于夜間平均血糖；日間平均血糖：CHI ＜藥物性低血糖、胰島細(xì)胞增生＜胰島素瘤＜IAS；夜間平均血糖：CHI ＜藥物性低血糖、胰島細(xì)胞增生＜胰島素瘤＜IAS，均證明DGMS 可以有效檢出5 組患者的低血糖發(fā)病率。此外，本研究仍存在一定不足，如樣本量較少、樣本來源具有區(qū)域性偏差且觀察時間較短等，導(dǎo)致研究結(jié)論存在部分偏倚，后續(xù)仍需針對上述問題進(jìn)行改進(jìn)。而本研究的創(chuàng)新性成果在于證明了DGMS 在藥物性低血糖、胰島素瘤、IAS、胰島細(xì)胞增生、CHI 等不同病因患者之間的血糖監(jiān)測與診斷價(jià)值，即顯示DGMS 可更為全面地記錄與分析上述患者血糖譜分布、低血糖構(gòu)成比、日夜血糖等指標(biāo)之間的差異，一定程度上為其具體病因診斷提供了具有參考意義的臨床信息，且受到既往部分相關(guān)研究的支持，但與本研究同類型的參考資料較少，DGMS 檢測患者低血糖情況可能存在一定的誤差，后期仍有待進(jìn)一步收集更多相似研究展開橫向比較，為DGMS 的應(yīng)用價(jià)值提高更豐富的臨床數(shù)據(jù)的［20-21］。

綜上所述，DGMS 能夠進(jìn)一步為診斷老年非糖尿病患者低血糖及相關(guān)具體病因提供一定價(jià)值的臨床參考依據(jù)。