張誠實，崔棟慧，馮契靚，張青，魯曉怡，趙云峰，雷撼，楊曉榮

1.上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200125；2.上海健康醫(yī)學(xué)院附屬周浦醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 201318

氣管支氣管鈣化（tracheobronchial calcification，TBC）在老年患者中較常見，一般被認為是增齡性表現(xiàn)［1］，因其無特異性臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特點，臨床中未得到足夠重視。華法林（warfarin）是1 種香豆素類抗凝藥，作為維生素K 拮抗劑，可影響凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的活性，破壞氨基末端谷氨酸殘基γ的羧化，從而發(fā)揮抗凝作用［2］。1954年被美國食品藥品監(jiān)督管理局正式批準為口服抗凝藥，使用至今［3］。有研究指出長期口服華法林可導(dǎo)致氣管支氣管鈣化，但相關(guān)報道較少。現(xiàn)報道1 例長期口服華法林導(dǎo)致彌漫性氣管支氣管鈣化的病例，結(jié)合相關(guān)文獻復(fù)習(xí)對華法林導(dǎo)致氣管支氣管鈣化的病例特點、作用機制以及新型抗凝藥物的替代進行闡述。

1 資料與方法

1．1 一般資料

觀察2021年5月6日上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院呼吸科收治的華法林導(dǎo)致的氣管支氣管彌漫性鈣化患者1 例，收集并分析其病史、各項檢查結(jié)果、治療及轉(zhuǎn)歸等資料。

1．2 文獻檢索

以“tracheobronchial calcification，warfarin”為檢索詞，在PubMed 數(shù)據(jù)庫檢索2021年8月15日之前所有報道，成年患者以個案報道的3 例以及有關(guān)華法林導(dǎo)致氣管支氣管鈣化病例對照研究1 篇。在萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫以“氣管支氣管（彌漫性）鈣化、華法林”為檢索詞，檢索2021年8月15日之前所有報道的國內(nèi)病例，檢索到相關(guān)文獻1 篇。將閱讀文獻入選相關(guān)病例與本病例進行文獻復(fù)習(xí)。

2 結(jié)果

2．1 病史與體檢結(jié)果

患者，女性，77 歲，因“咳咳、咳痰1月伴胸悶、氣促”于2021年5月6日收入上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院?；颊?月前無明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽咳痰，痰為白色泡沫痰，伴胸悶、氣促，活動時明顯，休息時胸悶氣促可緩解，無發(fā)熱，無畏寒和寒戰(zhàn)，無胸痛，無夜間陣發(fā)性呼吸困難，5月6日來上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院門診就診，查新型冠狀病毒核酸檢測：陰性，新型冠狀病毒抗體陰性，血常規(guī)正常，肺CT：（1）兩肺散在慢性炎癥； （2）右下胸腔包裹性積液；兩側(cè)胸悶增厚；（3）胸部術(shù)后改變，心臟顯著增大，胸主動脈及部分冠脈硬化； （4）氣管、左右主支氣管、各葉支氣管彌漫性鈣化（圖1 A～G）。門診擬“胸悶待查：氣管、支氣管鈣化？ 心力衰竭？”收住呼吸科。既往史：20年前在上海市胸科醫(yī)院行“主動脈瓣聯(lián)合二尖瓣機械換瓣術(shù)”，術(shù)后長期口服華法林至今，華法林劑量根據(jù)血漿凝血酶原時間（PT）、國際標準化比值（INR）調(diào)整，于2014年因“心律緩慢”行“心臟永久起搏器植入術(shù)”。否認慢性支氣管炎、支氣管哮喘、高血壓、糖尿病和慢性腎臟病等慢性病史。否認酗酒、吸煙史。

體格檢查：體溫37.0 ℃，呼吸22 次／min，心率62次／ min，血壓128／76 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa），意識清，呼吸略促，咽部無充血，雙肺呼吸音略粗，未聞及明顯干濕性啰音，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。

2．2 實驗室與輔助檢查

入院后查肝功能：直接膽紅素8.85 μmol／L，總膽紅素30.63 μmol／L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶46.00 U／L，余正常；腎功能：尿素8.50 mmol／L，肌酐97.00 μmol／L。心衰BNP 檢測（發(fā)光） 89.10 pg／mL，25 羥基維生素D 34.76 nmol／L。血鈣、磷、鎂 鉀、鈉、氯均正常。血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白、糞常規(guī)、尿常規(guī)、血糖、血脂、抗“O”、類風(fēng)濕因子、自身免疫抗體均正常。心電圖：心房顫動。心臟彩色多普勒超聲＋左心功能測定＋TDI 檢查：主動脈瓣、二尖瓣換瓣術(shù)后。左房、右房增大。三尖瓣輕度反流。腹部B 超：肝膽胰脾腎輸尿管膀胱未見明顯異常。5月8日肺功能：輕度限制性通氣功能障礙，殘氣正常，殘總比正常，彌散功能正常，5月10日支氣管鏡：氣管、兩側(cè)支氣管見較多白色泡沫痰，無結(jié)節(jié)樣凸起，軟骨環(huán)清晰可見（圖H）。見圖1。

圖1 檢查圖像

2．3 診治過程

根據(jù)患者病史、實驗室檢查、輔助檢查，考慮診斷：氣管、支氣管鈣化；主動脈瓣機械瓣置換狀態(tài)、二尖瓣機械瓣置換狀態(tài)、具有心臟起搏器。給予吸氧、平喘（二羥丙茶堿）、祛痰（氨溴索）、抗凝（華法林）等治療，患者氣促癥狀改善后于2021年5月20日出院。

2．4 文獻復(fù)習(xí)

以“tracheobronchial calcification，warfarin” 為檢索詞，在PubMed 數(shù)據(jù)庫檢索2021年8月15日之前所有報道，共有8 篇文獻，成年患者以個案報道的有3 例以及Moncada 等［4］1992年在Radiology 雜志上發(fā)表的有關(guān)華法林導(dǎo)致氣管支氣管鈣化文章1 篇；在萬方數(shù)據(jù)庫以“氣管支氣管（彌漫性）鈣化、華法林” 為檢索詞，檢索2021年8月15日之前所有報道的國內(nèi)病例，檢索到相關(guān)文獻1 篇；在中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫以“氣管支氣管（彌漫性）鈣化、華法林” 為檢索詞，檢索到相關(guān)文獻1 篇。將閱讀文獻中入選的相關(guān)病例與本文病例進行文獻復(fù)習(xí)。

2．5 成年患者中5 例（包含本病例）

有關(guān)華法林導(dǎo)致氣管支氣管鈣化個案報道情況，從來源、性別、起始口服華法林時間、鈣化發(fā)現(xiàn)年齡及服用華法林時長等方面進行匯總。查閱文獻發(fā)現(xiàn)國外以個案形式報道有3 例，國內(nèi)僅2 例（包含本病例），其中男性1 例，女性4 例；3 例因心臟瓣膜置換術(shù)后長期口服華法林，1 例因靜脈血栓栓子形成服用華法林，1 例因心房顫動服用；口服華法林時長6 ～26年不等，均是因其他疾病就診完善胸部影像學(xué)偶然發(fā)現(xiàn)氣管支氣管環(huán)廣泛鈣化。見表1。

表1 成年患者有關(guān)信息比較

2．6 老年患者中發(fā)生氣管支氣管鈣化相關(guān)研究描述

Moncada 等［4］在老年人群中氣管鈣化情況進行研究，發(fā)現(xiàn)92 例患者服用華法林，發(fā)生氣管支氣管鈣化43 例，發(fā)生率為47%（43／92）；而未服用華法林的對照組氣管支氣管鈣化發(fā)生率為19%（20／105）。對于彌漫性氣管支氣管鈣化，華法林組為25%，對照組為3%。通過對性別分層，發(fā)現(xiàn)華法林組女性患者氣管支氣管鈣化率為62%（40／64），明顯高于男性鈣化發(fā)生率19% （3／28）；對照組女性發(fā)生率21%（11／52），男性發(fā)生率17%（3／28）。該研究結(jié)論為：華法林可導(dǎo)致氣管支氣管鈣化，女性居多，彌漫性支氣管鈣化在長期口服華法林的患者中較多見。見表2～3。

表2 華法林組和對照組發(fā)生TBC、彌漫性TBC 人數(shù)及占比

表3 華法林組和對照組中不同性別發(fā)生TBC 人數(shù)及占比

3 討論

氣管支氣管鈣化（TBC）通常被認為是一種與衰老有關(guān)的生理過程［9-10］，女性常見，因沒有實際臨床意義未引起重視，而氣管支氣管彌漫性、廣泛性的鈣化比較少見。

成年患者中由華法林導(dǎo)致的彌漫性氣管支氣管鈣化少有報道。2003年Nisa 等［5］報道1 例66 歲男性1977年進行了人工三尖瓣和二尖瓣置換術(shù)，術(shù)后長期口服華法林，隨訪胸片時發(fā)現(xiàn)了廣泛的氣管支氣管鈣化；2014年Nour 等［6］報道1 例55 歲女性因靜脈血栓栓子形成，長期口服華法林15年，后因心肌梗死完善肺CT 發(fā)現(xiàn)氣管支氣管環(huán)廣泛鈣化；2019年Kansara Tikal等［7］報道1 例91 歲女性，因心房顫動從2009年到2018年服用華法林，服用9年發(fā)現(xiàn)彌漫性氣管支氣管鈣化。路明等［8］報道1 例73 歲女性，2010年因心房纖顫口服華法林抗凝，2012年在外院行二尖瓣機械瓣置換術(shù)，術(shù)后繼續(xù)口服華法林，2016年5月胸部CT 發(fā)現(xiàn)氣管、左右主支氣管、各葉支氣管彌漫性鈣化。本文提供的病例是1 位77 歲女性，20年前行主動脈瓣聯(lián)合二尖瓣機械換瓣術(shù)，術(shù)后長期口服華法林，此次入院后查胸部CT偶然發(fā)現(xiàn)氣管支氣管彌漫性鈣化。參考Moncada 等［4］在60 歲以上的老年人群中氣管鈣化情況進行研究所得的結(jié)論，不難發(fā)現(xiàn)，長期口服華法林會出現(xiàn)TBC，相關(guān)研究也證實了兩者之間的相關(guān)性［11］。

華法林常用于預(yù)防和治療心房顫動、靜脈血栓栓塞、心臟瓣膜病及人工瓣膜置換術(shù)后等疾病，在臨床中的應(yīng)用較為廣泛［12］，長期口服華法林導(dǎo)致廣泛的TBC 在瓣膜置換術(shù)后常見，一般發(fā)現(xiàn)較偶然。影像學(xué)無特征性表現(xiàn)，縱隔窗可明顯顯示氣管和（或）支氣管軟骨環(huán)的鈣化，鈣化可局限于氣管，也可延伸至左、右主支氣管和葉段支氣管，需與氣管支氣管骨化癥、氣管支氣管淀粉樣變、復(fù)發(fā)性多軟骨炎鑒別。

華法林導(dǎo)致氣管支氣管鈣化的確切機制尚不清楚，多數(shù)認為華法林抑制了維生素K 依賴性蛋白的正常形成，從而導(dǎo)致軟骨鈣化［13］；基質(zhì)Gla 蛋白（matrix Gla protein，MGP）是一種維生素K 依賴性蛋白，可顯著抑制鈣沉積及羥基磷灰石晶體形成，抑制血管平滑肌細胞向成骨樣細胞分化［14］，機體抑制鈣化的過程由其參與。而華法林作為維生素K 依賴性蛋白抑制劑，可引起γ-羧基谷氨酸（γ-carboxyglutamic acid，Gla）生成障礙，影響MGP 抗鈣化蛋白功能，加速血管鈣化的發(fā)生［15］，介導(dǎo)主動脈中膜和心臟瓣膜的鈣化［16］。另外，華法林導(dǎo)致氣管支氣管鈣化也可能與骨骼中鈣質(zhì)異位至氣管支氣管有關(guān)，因為維生素K1 和維生素K2可單獨或協(xié)同其他抗骨質(zhì)疏松藥物治療骨質(zhì)疏松癥［17］，有研究指出［18］長期口服華法林會影響骨代謝，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，所以需引起臨床醫(yī)生的重視。

華法林的抗凝作用易受藥物、食物、基因多態(tài)性、疾病、臟器功能等多種因素影響，劑量個體差異大，治療期間需監(jiān)測國際標準化比值（international normalized ratio，INR），INR 升高會加大出血風(fēng)險，抗凝不足易引起血栓［19］。另外華法林可誘導(dǎo)皮膚壞死［20］，再考慮到對骨代謝的影響，雖然其抗凝療效肯定，但因其治療窗窄且需長期監(jiān)測INR，出血風(fēng)險高，使用有較多局限性。

隨著新型抗凝藥物的上市，華法林的使用可部分被替代。新型非維生素K 拮抗劑口服抗凝劑（nonvitamin K antagonist oral anticogulants，NOACs）包括直接凝血酶抑制劑和凝血因子Ⅹa 抑制劑，前者代表藥物為達比加群酯，后者主要包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。與華法林相比，上述制劑具有口服生物利用度高、使用方便、藥代動力學(xué)易于控制等諸多優(yōu)點，且無需監(jiān)測INR，在臨床中主要用于預(yù)防靜脈血栓形成及降低高?；颊咦渲泻腿硇运ㄈ娘L(fēng)險［21-22］。

總之，本研究提出華法林導(dǎo)致的氣管支氣管彌漫性鈣化在臨床上并不少見，但由于缺乏對這類患者的及時隨訪，低估了該疾病的患病率，日后需加強臨床及放射科醫(yī)生對他們的胸部影像學(xué)隨訪；另外，如對使用華法林不便或有較高出血風(fēng)險的患者，可根據(jù)適應(yīng)癥更換為新型抗凝藥物；考慮到華法林對骨代謝的影響，口服鈣片能否改善華法林導(dǎo)致的氣管支氣管鈣化。本研究的對象因為是個案，今后需要增加觀察樣本對本研究的結(jié)果進行驗證，彌補其不足之處。