李小青　吳德南　謝燕平　謝曉娟　羅炳清

[摘要] 目的 觀察骨轉(zhuǎn)移瘤患者應用氬氦刀冷凍消融治療的臨床療效。 方法 回顧性分析2019年8月至2021年1月廈門醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院收治的骨轉(zhuǎn)移瘤患者58例，根據(jù)治療方案的不同，分為治療組（n=30例，氬氦刀聯(lián)合鎮(zhèn)痛藥物）和對照組（n=28例，鎮(zhèn)痛藥物治療）。均于治療后1周接受雙膦酸鹽治療，并于治療后1周、1個月以及3個月行隨訪觀察。觀察指標包括NRS評分、KPS評分、癌痛治療后臨床療效評價、局部骨轉(zhuǎn)移灶控制情況及不良反應。結(jié)果 治療組與對照組的治療前NRS及KPS評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后1周，治療組的NRS評分低于對照組，KPS評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療3個月后的癌痛治療后臨床療效評價顯示，治療組總有效率93.33%，對照組總有效率為57.14%，兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后定期隨訪1個月和3個月，影像學檢查顯示治療組局部骨轉(zhuǎn)移病灶情況較對照組穩(wěn)定。治療組在氬氦刀治療過程中出現(xiàn)皮膚凍傷1例，局部軟組織腫脹4例，血壓升高3例，發(fā)熱2例。兩組患者口服阿片類藥物鎮(zhèn)痛時均發(fā)生惡心嘔吐、短暫性頭暈、尿潴留、便秘，未發(fā)生嚴重不良反應。在唑來膦酸治療期間均出現(xiàn)短暫性發(fā)熱、骨關(guān)節(jié)酸痛、血鈣降低。結(jié)論 氬氦刀冷凍消融技術(shù)在治療骨轉(zhuǎn)移瘤上具有創(chuàng)傷小、效果好、并發(fā)癥少的特點，對于腫瘤晚期合并骨轉(zhuǎn)移的癌痛患者在姑息對癥治療上起到一定的作用，在臨床上有較好的應用前景。

[關(guān)鍵詞] CT引導;氬氦刀;冷凍治療;骨轉(zhuǎn)移瘤;治療結(jié)果

[中圖分類號] R738.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）14-0069-05

Clinical efficacy of CT guided argon helium knife cryotherapy in treatment of bone metastases

LI Xiaoqing? ?WU Denan? ?XIE Yanping? ?XIE Xiaojuan? ?Luo Bingqing

Hospital of Respiratory Medicine， the Second Affiliated Hospital of Xiamen Medical College， Xiamen? 361021， China

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of cryoablation using argon helium knife in the treatment of bone metastases. Methods A total of 58 patients with bone metastases treated in the Second Affiliated Hospital of Xiamen Medical College from August 2019 to January 2021 were retrospectively reviewed. According to different treatment regimens， they were divided into the treatment group （n=30， patients treated with argon helium knife combined with analgesics） and the control group （n=28， patients treated with analgesics）. All patients were given bisphosphonates 1 week after treatment. All patients underwent follow-up observations at 1 week， 1 month， and 3 months after treatment. The NRS score， KPS score， clinical efficacy evaluation after cancer pain treatment， local bone metastasis control， and adverse events were observed. Results There were no significant differences in NRS and KPS scores before treatment between the treatment group and the control group （P>0.05）. At 1 week after treatment， the NRS score in the treatment group was lower than that in the control group， and KPS score in the treatment group was higher than that in the control group， with significant differences （P<0.05）. The clinical efficacy evaluation after cancer pain treatment at 3 months after treatment showed that the treatment group had a total effective rate of 93.33%， whereas the control group had a total effective rate of 57.14%， with significant differences （P<0.05）. The patients were regularly followed up for 1 and 3 months after treatment， and imaging evaluation showed that the local bone metastatic lesions in the treatment group were more stable than those in the control group. There were 1 patient with skin frostbite， 4 patients with local soft tissue swelling， 3 patients with increased blood pressure and 2 patients with fever during argon helium knife treatment. There were nausea and vomiting， transient dizziness， urinary retention， and constipation in both groups during oral opioid analgesia， but no serious adverse events. There were transient fever， bone and joint soreness， and decreased blood calcium in both groups during zoledronic acid treatment. Conclusion Argon helium knife cryoablation technique is less invasive， effective and has few complications in the treatment of bone metastases. It plays a certain role in palliative symptomatic treatment for cancer pain patients with advanced tumor stage combined with bone metastasis. It is prospective in clinical application.8BE4C71F-E24C-4826-B793-3EC2BE89EEF9

[Key words] CT guided; Argon helium knife; Cryotherapy; Bone metastases; Treatment outcome

越來越多的腫瘤被早期發(fā)現(xiàn)，但目前仍有很多患者確診時已合并遠處轉(zhuǎn)移，其中比較常見的是骨轉(zhuǎn)移。這些骨轉(zhuǎn)移的患者，病程中可能出現(xiàn)癌痛、病理性骨折、神經(jīng)受壓等局部并發(fā)癥，導致患者的生活質(zhì)量受到嚴重影響。因此對于骨轉(zhuǎn)移瘤臨床上需要積極處理，以緩解疼痛、防治并發(fā)癥、提高生存質(zhì)量為主要目的。傳統(tǒng)的治療手段有局部放療、全身化療、鎮(zhèn)痛藥物以及雙膦酸鹽的治療。對骨轉(zhuǎn)移瘤既往已放療過但仍反復疼痛的患者常因周圍正常組織、器官放療耐受性下降而短期內(nèi)無法再次放療;化療毒副作用大、起效慢，部分患者不能忍受或有禁忌證;外科手術(shù)存在費用大、傷口愈合慢等缺點，因此，微創(chuàng)治療方法逐步開展于骨轉(zhuǎn)移瘤的治療中。其中氬氦冷凍消融技術(shù)（氬氦刀）作為一種相對成熟的局部治療手段，在多種實體瘤[1-4]上已經(jīng)得到應用，且效果良好。但其在骨轉(zhuǎn)移瘤治療中的研究較少，故本研究回顧性分析CT引導下氬氦刀冷凍消融治療骨轉(zhuǎn)移瘤的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年8月至2021年1月廈門醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院的骨轉(zhuǎn)移瘤患者58例，所有病例均經(jīng)病理活檢或影像學檢查證實。納入標準[5-8]：①骨轉(zhuǎn)移患者經(jīng)由病理活檢或CT、磁共振等影像學的檢查手段確診，并伴有中至重度癌痛和骨轉(zhuǎn)移引起的癌痛;②預計生存時間超過3個月;③年齡30～82歲;④不能耐受病變的廣泛切除但可以耐受局部病變的介入治療，并具有良好的依從性;⑤不能耐受放射治療或化療或拒絕放射治療或化療者;⑥沒有與阿片類藥物相關(guān)的禁忌證;⑦功能狀態(tài)評分>60分。排除標準：①心、肝、腎等重要器官嚴重功能障礙不能接受局部病變的介入治療者;②凝血功能障礙患者;③預計生存時間短于3個月者;④患者存在移位的局灶性病理性骨折;⑤存在意識障礙或在治療期間不能合作的患者;⑥其他原因引起的疼痛且影響到評估者。本研究納入患者男43例，女15例;肺惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移34例，乳腺惡性腫瘤6例，消化道惡性腫瘤5例，腎惡性腫瘤3例，前列腺癌1例，鼻咽癌4例，其他惡性腫瘤5例。根據(jù)治療方案的不同分別進入治療組（n=30，氬氦刀聯(lián)合鎮(zhèn)痛藥物）和對照組（n=28，鎮(zhèn)痛藥物治療）。其中治療組男22例，女8例，平均年齡（58.15±8.53）歲;對照組男21例，女7例，平均年齡（59.04±9.12）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。所有患者均簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。所有患者術(shù)前的疼痛數(shù)字等級評分法（numerical rating scale，NRS）評分[9]在6～10分之間，需要口服強阿片類鎮(zhèn)痛藥物（硫酸嗎啡緩釋片）控制癌癥疼痛癥狀。

1.2 方法

1.2.1 治療方法? 治療組采用氬氦刀聯(lián)合口服硫酸嗎啡緩釋片[商品名：美施康定，萌蒂（中國）制藥有限公司，國藥準字H10980263，規(guī)格：10 mg/片]控制癌痛，對照組采用口服硫酸嗎啡緩釋片控制癌痛。兩組均口服嗎啡片（青海制藥廠有限公司，國藥準字H63020014，規(guī)格：5 mg/片）治療爆發(fā)性疼痛。所有隨訪患者在治療開始一周后開始接受雙膦酸鹽（注射用唑來膦酸，南京制藥廠有限公司，國藥準字H20041942，規(guī)格：4 mg/瓶）治療。

1.2.2 氬氦刀治療的主要儀器設(shè)備? America Endocare公司研發(fā)的氬氦超導冷凍系統(tǒng)，采用1.7 mm、2.4 mm冷凍刀頭。冷媒為液態(tài)氬氣和氦氣。CT為Germany SIMENS螺旋CT機。穿刺時以5 mm作為層間距、層厚掃描。

1.2.3 氬氦刀冷凍治療方法? 治療組患者根據(jù)骨轉(zhuǎn)移灶的不同部位采取相應的治療體位，在CT圖像上規(guī)劃置針的方案包括穿刺位置、穿刺路徑、角度及進針的深度，根據(jù)病變部位大小選取冷凍刀頭的規(guī)格及數(shù)量。進行常規(guī)消毒、鋪巾及局部浸潤麻醉，在CT定位下將冷凍刀頭插入目標位置，開始治療前確定氬氦刀冷凍刀頭針尖位于目標位置，治療方案為冷凍15 min，復溫3 min，隨后重復，常規(guī)行2個循環(huán)的治療。在治療過程中，每間隔5 min進行一次冷凍區(qū)域CT掃描，動態(tài)觀察冰球的形成及鄰近組織的變化情況，期間可用無菌手套裝滿熱水放置在穿刺點附近的皮膚部位，以預防皮膚凍傷。確認冰球完全覆蓋病變組織后，2次冷凍循環(huán)后復溫3 min結(jié)束后拔針。再次掃描CT確認有無出血等。如果沒有穿刺路徑的，可先用骨穿刺活檢針進行鉆取，然后再將治療針通過通道穿刺入腫瘤組織內(nèi)。

1.3 觀察指標及評價標準

治療后的1周、1個月以及3個月對兩組患者進行隨訪。觀察指標包括NRS評分、KPS評分、癌痛治療后的臨床療效評價、局部骨轉(zhuǎn)移病灶區(qū)域的控制情況及不良反應。

①采用數(shù)字等級評分法（NRS）[9]進行疼痛評分。0～10分代表疼痛程度，疼痛程度隨數(shù)字的增長而增強?；颊咧饔^地選擇1個數(shù)字來反映其疼痛的程度，其中0分為無痛（0級），1～3分代表輕度疼痛（1級），4～6分表示中度疼痛（2級），7～10分為重度疼痛（3級）。

②卡氏評分（KPS）。100分：正常;90分;能正?；顒?，癥狀和體征輕微;80分：幾乎不能進行正?；顒?，有些癥狀或體征;70分：生活能自理，不能正常生活和工作;60分：生活可以大部分自理，但偶爾需要幫助。

③癌痛治療后的臨床療效評價[7]。顯著效果（CR）指具有下列情況之一：疼痛緩解程度大于或等于2級;鎮(zhèn)痛藥物的用量減少2/3以上。有效（PR）指具有下列情況之一：疼痛緩解程度大于或等于1個級差;鎮(zhèn)痛藥物的用量減少1/3以上。無效（NR）指疼痛緩解程度小于1個級差或無變化或加重，鎮(zhèn)痛藥用量減少量小于1/3或增加?？傆行剩?）=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。8BE4C71F-E24C-4826-B793-3EC2BE89EEF9

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ²檢驗或秩和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后疼痛及功能狀態(tài)比較

治療前兩組的NRS及KPS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后1周，治療組的NRS評分低于對照組，KPS評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1～2。

2.2 短期隨訪情況

治療3個月后的癌痛治療后臨床療效評價結(jié)果顯示，治療組總有效率為93.33%，對照組為57.14%，兩組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。治療后定期隨訪1、3個月時，影像學檢查顯示治療組局部骨轉(zhuǎn)移病灶情況較對照組穩(wěn)定。

2.3 不良反應情況

治療組30例患者在氬氦刀冷凍治療期間均未出現(xiàn)明顯嚴重的并發(fā)癥，有10例出現(xiàn)治療相關(guān)的并發(fā)癥（33.3%），其中皮膚凍傷1例，經(jīng)局部換藥后好轉(zhuǎn);氬氦刀治療后局部軟組織腫脹4例，行硫酸鎂濕敷后緩解;3例患者出現(xiàn)血壓升高;2例術(shù)后合并有發(fā)熱不適，對癥處理后改善。

兩組患者口服阿片類藥物鎮(zhèn)痛過程中的不良反應如下：治療組惡心嘔吐的發(fā)生率為3.33%（1/30），對照組為17.86%（5/28）;治療組短暫性頭暈的發(fā)生率為6.67%（2/30），對照組為17.86%（5/28）;治療組尿潴留的發(fā)生率為6.67%（2/30），對照組為21.43%（6/28）;治療組便秘的發(fā)生率為30.33%（10/30），對照組為89.29%（25/28）。兩組均未出現(xiàn)呼吸抑制、譫妄等嚴重不良反應。兩組患者隨訪期間使用唑來膦酸曾發(fā)生的不良反應如下：短暫性發(fā)熱共4例、骨關(guān)節(jié)酸痛3例、血鈣降低2例，未出現(xiàn)其他嚴重不良反應。

3 討論

大多數(shù)實體瘤在晚期階段容易發(fā)生骨繼發(fā)惡性腫瘤，常見的實體瘤如肺癌、乳腺癌等[10]，該類患者易出現(xiàn)癌痛、局部功能障礙等并發(fā)癥，預后差、生存質(zhì)量低，治療上多以姑息對癥、改善生活質(zhì)量為主。CT或MRI等影像學引導下的消融治療為骨轉(zhuǎn)移瘤患者提供新的治療選擇，尤其是不能耐受放療或化療或治療效果不佳的患者。其中氬氦刀冷凍消融治療是較常見的治療方法之一，近年來在肺癌、肝癌等[1-4，11]多種實體瘤上得到廣泛應用，具有微創(chuàng)、副作用小、可耐受性高、術(shù)后恢復快等優(yōu)點。

氬氦刀冷凍消融治療作為一種局部微創(chuàng)的治療技術(shù)，通過氬氣在冷凍刀頭內(nèi)的快速釋放，能在短時間內(nèi)產(chǎn)生超低溫的效果，最低溫度能達到-165℃，而氦氣在冷凍刀頭內(nèi)的快速的釋放，能在極短時間內(nèi)升溫將冰晶解凍，最高能達到40℃左右[12]?？焖俳禍貢r可造成腫瘤細胞內(nèi)形成冰晶、細胞脫水，解凍時可造成細胞內(nèi)冰晶破裂，促使腫瘤細胞壞死、凋亡[13]。有研究表明，氬氦刀冷凍消融技術(shù)可以造成腫瘤細胞的直接傷害，同時具有抗腫瘤的免疫效應[14-15]，導致腫瘤細胞的凋亡、自然吸收[16]。通過操作氬氦刀冷凍治療系統(tǒng)可控制溫度變化的速度、溫度水平及治療時間，通過調(diào)整一根或多根穿刺針位置可達到控制冰球形成的大小，達到適形的效果[17]。

氬氦刀冷凍治療在骨轉(zhuǎn)移瘤的治療中有其獨特的優(yōu)勢，即其治療本身具有鎮(zhèn)痛作用。本研究中的所有患者均完成了治療及隨訪。其中治療組30例患者在CT引導下成功完成氬氦刀冷凍治療，治療過程順利，術(shù)后局部癌痛不適癥狀明顯減輕，患者治療前的疼痛評分均達到中重度疼痛，氬氦刀冷凍治療組治療7天后疼痛評分較前下降顯著，治療組治療后1周的NRS評分降低、KPS評分升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療組治療后1周的NRS評分低于對照組，KPS評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示氬氦刀短期內(nèi)止痛效果明顯。治療后90 d，治療組仍有28例患者局部疼痛得到有效控制，疼痛評分在0～4之間，鎮(zhèn)痛藥用量明顯減少，僅2例需加大止痛藥劑量控制疼痛，其中1例為肺癌并全身多發(fā)轉(zhuǎn)移、1例為乳腺癌并胸腰椎多發(fā)轉(zhuǎn)移，原發(fā)病灶控制不佳，隨著疾病進展引起疼痛加重，導致需要調(diào)整止痛藥物劑量，治療組的總有效率達93.3%，而對照組總有效率為57.1%，兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療組病患的睡眠質(zhì)量、食欲、焦慮心理等方面在治療后有明顯改善，功能狀態(tài)評分明顯改善，患者的生存質(zhì)量明顯提高。且術(shù)后定期隨訪1、3個月內(nèi)行影像學檢查提示治療組局部骨轉(zhuǎn)移病灶病情控制較對照組穩(wěn)定。因此，氬氦刀冷凍治療可有效改善骨轉(zhuǎn)移瘤患者的癌痛癥狀及生活質(zhì)量。

氬氦刀冷凍治療前應先制定較精細進針路徑及布針方案，在CT引導下進針可避免損傷周圍重要神經(jīng)、血管、內(nèi)臟等，動態(tài)CT掃描查看冰晶形成的速度、形狀來決定冷凍時長及冷凍范圍，以求達到最好的治療效果、最少的并發(fā)癥，若遇到骨質(zhì)較完整無法穿刺的可借助骨穿針鉆孔后將冷凍針穿刺入腫瘤組織內(nèi)。本組患者冷凍針均成功穿刺到病灶靶點位置，且術(shù)前術(shù)后沒有出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，如大出血、冷休克等。本組有1例患者在治療后產(chǎn)生皮膚凍傷局部并發(fā)癥，是為肋骨轉(zhuǎn)移病灶，考慮與骨轉(zhuǎn)移瘤病灶較表淺、易導致局部皮膚凍傷所致，術(shù)后予常規(guī)換藥及皮膚護理等處理后好轉(zhuǎn)。針對此類距離皮膚較近的病灶需嚴格控制瘤體的冷凍治療時間，并于術(shù)中加強皮膚的局部加溫、保暖等措施以減少皮膚損傷的出現(xiàn)。有4例患者出現(xiàn)局部軟組織腫脹，可能是局部組織冷凍并急速復溫后局部組織水腫引起的，通過術(shù)后局部熱敷處理后逐漸緩解。3例患者的血壓明顯升高考慮可能因患者精神緊張、對治療的焦慮心態(tài)及自身的應激反應所致，予降壓、緩解焦慮等對癥處理后血壓降至正常。2例患者在治療后合并有發(fā)熱癥狀，考慮可能與治療后的腫瘤細胞大量壞死、機體吸收壞死物質(zhì)進而繼發(fā)體溫升高有關(guān)，予以退熱、補液等對癥處理后可自行緩解。因此，CT引導下氬氦刀冷凍治療并發(fā)癥發(fā)生率低，易控制，總體安全性良好。治療隨訪期間發(fā)現(xiàn)兩組患者口服阿片類藥物控制疼痛期間均出現(xiàn)惡心嘔吐、短暫頭暈、尿潴留、便秘等不良反應，未出現(xiàn)呼吸抑制、譫妄等嚴重不良反應，對照組的發(fā)生率高于治療組，考慮與對照組鎮(zhèn)痛藥物劑量的增加導致相應藥物不良反應增加有關(guān)，尤其是便秘，均需要藥物輔助排便;氬氦刀治療后鎮(zhèn)痛藥物劑量減少，治療組相關(guān)的不良反應亦減少。在使用唑來膦酸期間，兩組患者均出現(xiàn)短暫性發(fā)熱、骨關(guān)節(jié)酸痛、血鈣降低等不良反應，經(jīng)對癥治療后均可耐受并明顯緩解。8BE4C71F-E24C-4826-B793-3EC2BE89EEF9

由于本研究中的評價指標是基于NRS疼痛評分來評估疼痛的變化情況，這一方法是以患者的自身感受為主，較為主觀，且個體差異性大易導致評價標準可能存在偏差。另外由于本研究為回顧性研究，樣本量少，觀察時間短，其遠期療效不能很好評估，如條件允許，可行大樣本對照試驗進一步證實。

綜上所述，氬氦刀冷凍消融技術(shù)治療骨轉(zhuǎn)移瘤具有微創(chuàng)、效果好、安全性良好特點，對腫瘤晚期患者的姑息對癥治療起到一定的作用，值得臨床開展。

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（收稿日期：2021-10-08）8BE4C71F-E24C-4826-B793-3EC2BE89EEF9