趙夢(mèng)萍　孔祥棟　陳肖蓉　盛丹虹

[摘要] 目的 探討達(dá)格列凈治療早期糖尿病腎病的療效及對(duì)血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平的影響。 方法 選擇浙江中醫(yī)藥大學(xué)濱江學(xué)院附屬富陽(yáng)第一醫(yī)院腎內(nèi)科于2019年1月至2020年4月期間收治的82例早期糖尿病腎病患者，隨機(jī)分為兩組，每組各41例，兩組患者均予口服厄貝沙坦治療，對(duì)照組予口服二甲雙胍片降糖治療，觀察組予達(dá)格列凈片降糖治療。比較兩組患者治療前后空腹血糖（fasting plasma glucose， FPG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose， 2 hPG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin， HbA1c）和血肌酐（Scr）、胱抑素 C（cystatin C，Cys C）、尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER） 水平的變化，及血清TNF -α、IL-6水平的變化。 結(jié)果 治療后，觀察組與對(duì)照組的FPG、2 hPG及HbA1c均明顯降低，且觀察組均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，兩組的Scr水平與治療前及兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者的UAER及血清Cys C水平均明顯降低，且觀察組均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，兩組患者的血清TNF-α、IL-6水平均明顯降低，且觀察組均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義義（P<0.05）。 結(jié)論 達(dá)格列凈治療早期糖尿病腎病可有效控制患者的血糖，同時(shí)降低血清TNF-α、IL-6水平，減少尿蛋白、保護(hù)腎功能。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病腎病;達(dá)格列凈;尿白蛋白排泄率;腫瘤壞死因子-α;白細(xì)胞介素-6

[中圖分類(lèi)號(hào)] R587.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）14-0033-04

Efficacy of dapagliflozin in the treatment of early diabetic kidney disease and its effects on serum TNF-α and IL-6 levels

ZHAO Mengping? ?KONG Xiangdong? ?CHEN Xiaorong? ?SHENG Danhong

Department of Nephrology，the First People′s Hospital of Fuyang District in Hangzhou City， Fuyang First Hospital Affiliated to Binjiang College of Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 311400， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy of dapagliflozin in the treatment of early diabetic kidney disease and its effects on serum tumor necrosis factor-α （TNF-α） and interleukin-6 （IL-6） levels. Methods A total of 82 patients with early diabetic kidney disease admitted to the department of nephrology of our hospital from January 2019 to April 2020 were selected and randomly divided into two groups，with 41 patients in each group.Patients in both groups were treated with oral irbesartan.In addition， patients in the control group was treated with oral metformin tablets to lower blood glucose， while those in the observation group was treated with dapagliflozin tablets to lower blood glucose.The changes of fasting plasma glucose （FPG），2 h postprandial blood glucose（2 hPG），hemoglobin A1c （HbA1c），serum creatinine （Scr）， cystatin C（Cys C），urinary albumin excretion rate （UAER），and serum TNF-α and IL-6 levels before and after treatment were compared between the two groups. Results After treatment，F(xiàn)PG，2 hPG and HbA1c levels in the observation group and the control group were significantly lower than those before treatment， and these indices in the observation group were significantly lower than those in the control group， with statistically significant differences（P<0.05）.In both groups，there was no statistically significant difference in Scr levels before and after treatment，meanwhile，there was no statistically significant difference in Scr levels between the two groups after treatment（P>0.05）.After treatment， UAER and serum Cys C levels in both groups were significantly lower than those before treatment，and these indices in the observation group were significantly lower than those in the control group，with statistically significant differences（P<0.05）.After treatment，serum TNF-α and IL-6 levels in both groups were significantly lower than those before treatment， and these indices in the observation group were significantly lower than those in the control group， with statistically significant differences（P<0.05）. Conclusion In the treatment of early diabetic kidney disease，dapagliflozin can effectively control patients′ blood glucose，and at the same time can reduce serum TNF-α and IL-6 levels， reduce urinary protein and protect renal function.C73FD96A-1540-4816-9711-45BDBA821030

[Key words] Diabetic kidney disease; Dapagliflozin; Urinary albumin excretion rate; Tumor necrosis factor-α; Interleukin-6

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥，目前已成為導(dǎo)致終末期腎病的主要病因[1]。早期DKD患者缺乏典型臨床癥狀，僅表現(xiàn)為尿微量白蛋白的增加，此時(shí)腎損害仍有逆轉(zhuǎn)機(jī)會(huì)，一旦進(jìn)入DKD大量蛋白尿期，腎損害往往呈進(jìn)行性發(fā)展。因此，早期DKD應(yīng)進(jìn)行積極的干預(yù)治療，以阻止疾病的進(jìn)一步發(fā)展[2-3]。血糖控制是DKD治療的基礎(chǔ)措施，鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑達(dá)格列凈具有通過(guò)促進(jìn)尿糖排出降低血糖的新型機(jī)制，已成為T(mén)2DM治療的新選擇[4]。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈在DKD治療中具有不依賴(lài)降糖的獨(dú)特腎臟保護(hù)作用[5]，但其具體機(jī)制尚未完全闡明。本研究探討達(dá)格列凈治療早期DKD的療效及對(duì)血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇浙江中醫(yī)藥大學(xué)濱江學(xué)院附屬富陽(yáng)第一醫(yī)院腎內(nèi)科于2019年1月至2020年4月期間收治的82例早期糖尿病腎病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲;②T2DM病史明確，糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）≥6.5%;③符合糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER） 范圍為（30～300） mg/24 h;④腎功能在正常范圍。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他原發(fā)及繼發(fā)腎臟疾病、泌尿系感染的患者;②1型糖尿病、其他特殊類(lèi)型糖尿病患者及合并糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等并發(fā)癥的患者;③妊娠期及哺乳期患者;④對(duì)達(dá)格列凈、厄貝沙坦及二甲雙胍等藥物過(guò)敏的患者。將患者隨機(jī)分為兩組，每組各41例。觀察組男26例，女15例，年齡32～67歲，平均（48.14±8.41）歲，糖尿病病程6～13年，平均（8.24±2.15）年;對(duì)照組男25例，女16例，年齡32～69歲，平均（47.32±7.83）歲，糖尿病病程6～14年，平均（8.02±2.25）年;兩組患者的基線臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者均對(duì)本研究知情同意，且簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

兩組患者均給予飲食控制、適量運(yùn)動(dòng)等健康宣教，同時(shí)予口服厄貝沙坦（商品名：安博維，杭州賽諾菲安萬(wàn)特民生制藥有限公司，規(guī)格：150 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130049）治療，用法：150 mg/次，口服，1次/d?；颊呔诜堤撬幬锟刂蒲?，對(duì)照組予二甲雙胍片（商品名：格華止，中美上海施貴寶，規(guī)格：500 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370）治療，用法：500 mg/次，口服，3次/d。觀察組予達(dá)格列凈片（商品名：安達(dá)唐，阿斯利康制藥有限公司，規(guī)格：10 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040）治療，用法：10 mg/次，口服，1 次/d。兩組患者的療程均為3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前、后，兩組患者均抽取靜脈血，采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose，2hPG）及血肌酐（Serum creatinine，Scr）、胱抑素C（cystatin C，Cys C）水平，采用東曹HLC-723 G 8全自動(dòng)糖化分析儀測(cè)定HbA1c水平;采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清TNF-α、IL-6水平（試劑盒由上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司提供）;收集24 h尿液并記錄尿量，尿白蛋白水平采用免疫比濁法測(cè)定（試劑盒由北京利德曼生化股份有限公司提供），根據(jù)公式 [UAER=尿蛋白（mg/ml）×24 h 尿量（ml/24 h）]計(jì)算UAER。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ²檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的血糖指標(biāo)水平比較

治療前，兩組FPG、2 hPG及HbA1C水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組FPG、2 hPG及HbA1c均明顯降低，且觀察組均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

治療前，兩組血清Scr、Cys C及UAER比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組Scr水平與治療前比較及兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組UAER及血清Cys C水平均明顯降低，且觀察組均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療前后血清TNF-α、IL-6水平比較

治療前，兩組患者血清TNF-α、IL-6水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組血清TNF-α、IL-6水平均明顯降低，且觀察組均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論C73FD96A-1540-4816-9711-45BDBA821030

近年來(lái)，2型糖尿病在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率均呈現(xiàn)出不斷上升的趨勢(shì)，調(diào)查顯示至2035年會(huì)成為影響超過(guò)3.818億人健康的嚴(yán)重疾病[7]。研究顯示，約30%～40%的T2DM患者會(huì)發(fā)生DKD[8]。DKD的臨床特征為持續(xù)性白蛋白尿及腎小球?yàn)V過(guò)率的進(jìn)行性下降，在我國(guó)已成為僅次于慢性腎炎的第二位終末期腎病的病因。早期DKD缺乏典型的臨床癥狀，往往僅有微量白蛋白尿的表現(xiàn)，這一時(shí)期病變被認(rèn)為是可逆的。因此，早期采取措施進(jìn)行干預(yù)如嚴(yán)格控制血糖，針對(duì)高血壓、脂代謝紊亂等危險(xiǎn)因素進(jìn)行控制，尤其是應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類(lèi)藥物以阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin angiotensin system，RAS）、降尿蛋白等具有重要的臨床意義，其中控制血糖仍然是DKD治療的基礎(chǔ)[9-11]。達(dá)格列凈是一種新型的降糖藥物，是全球第一個(gè)獲準(zhǔn)上市的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，其降糖作用的發(fā)揮主要是通過(guò)對(duì)近曲小管上皮細(xì)胞膜SGLT-2選擇性抑制來(lái)實(shí)現(xiàn)的，通過(guò)上述作用可抑制葡萄糖在腎臟的重吸收、促進(jìn)其在尿液中的排泄，從而使血糖降低[12-13]。達(dá)格列凈目前在T2DM的治療中獲得越來(lái)越廣泛的臨床應(yīng)用，已被美國(guó)及歐洲糖尿病學(xué)會(huì)推薦為一線/二線的T2DM治療用藥。國(guó)外進(jìn)行的一項(xiàng)多中心研究[14]表明，達(dá)格列凈治療T2DM約5.5個(gè)月后，患者FPG、HbA1c及體質(zhì)量、血壓等指標(biāo)均有明顯改善。本研究對(duì)觀察組患者使用達(dá)格列凈降糖，對(duì)照組患者則常規(guī)應(yīng)用二甲雙胍治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組治療后FPG及2 hPG、HbA1c等血糖指標(biāo)均明顯降低，且觀察組降低更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這說(shuō)明達(dá)格列凈相對(duì)于二甲雙胍可更加有效地發(fā)揮降糖作用，并降低糖化血紅蛋白水平。

DKD的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，涉及多種危險(xiǎn)因素如遺傳、長(zhǎng)期慢性糖脂代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)異常、RAS系統(tǒng)激活及氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等[15]。目前炎癥反應(yīng)及炎癥因子在DKD發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用越來(lái)越受到重視，Navarro等[16]研究指出，T2DM患者血清TNF-α等炎癥因子是腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。TNF-α是最重要的促炎因子之一，可刺激系膜細(xì)胞增殖和表達(dá)黏附因子，并減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解，進(jìn)而加劇腎臟纖維化。IL-6是一種具有多種生物活性的炎癥因子，可通過(guò)促進(jìn)脂質(zhì)氧化、加劇胰島素抵抗，且可刺激腎小球系膜產(chǎn)生氧自由基進(jìn)而增加氧化脂質(zhì)代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，增加腎小球基底膜的通透性而使蛋白尿的產(chǎn)生增加[17-18]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后，血清TNF-α、IL-6水平均較治療前明顯下降，且觀察組降低更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說(shuō)明達(dá)格列凈治療DKD具有較好抑制炎癥反應(yīng)的作用。RAS系統(tǒng)阻斷藥是目前有明確循證學(xué)依據(jù)的可減少尿蛋白尿的藥物，本研究以厄貝沙坦作為基礎(chǔ)用藥，觀察組患者進(jìn)一步聯(lián)合應(yīng)用達(dá)格列凈治療，發(fā)現(xiàn)兩組患者治療前后血肌酐水平均無(wú)明顯變化。但治療后，兩組的UAER及血清Cys C均較治療前明顯降低，且觀察組患者降低更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。UAER是公認(rèn)的早期DKD的重要診斷指標(biāo)，并能夠反映腎臟損傷程度[19]，而Cys C是敏感性明顯高于血肌酐的腎功能指標(biāo)[20-23]。本研究結(jié)果也說(shuō)明，達(dá)格列凈應(yīng)用于DKD的治療可有效降低患者的尿蛋白水平，改善腎功能，推測(cè)機(jī)制與達(dá)格列凈降低炎癥因子水平有一定的關(guān)系。

綜上所述，達(dá)格列凈治療早期糖尿病腎病可有效控制患者的血糖，同時(shí)可以降低血清TNF-α、IL-6水平，減少尿蛋白，保護(hù)腎功能，為糖尿病腎病的治療提供新的選擇。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? ?史應(yīng)進(jìn)，王彩麗.內(nèi)蒙古自治區(qū)2005-2014年新增維持性血液透析患者病因構(gòu)成分析[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2016，17（2）：134-136.

[2]? ?Zhang J，Liu J，Qin X.Advances in early biomarkers of diabetic nephropathy[J].Rev Assoc Med Bras，2018，64（1）：85-92.

[3]? ?Lin YC，Chang YH，Yang SY，et al. Update of pathophysiology and management of diabetic kidney disease[J].J Formos Med Assoc，2018，117（8）：662-675.

[4]? ?趙惟超，項(xiàng)榮武，杜閃閃，等.達(dá)格列凈治療2型糖尿病有效性及安全性的Meta分析[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，34（10）：917-928.

[5]? ?張倩倩，葉啟寶，陳麗，等.達(dá)格列凈治療2型糖尿病腎病患者的臨床療效觀察[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2019，32（22）：3591-3593.

[6]? ?中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)組.中國(guó)糖尿病腎臟疾病防治臨床指南[J].中華糖尿病雜志，2019， 11（1）：15-28.

[7]? ?Guariguata L，Whiting D，Hambleton I，et al.Global estimates of diabetes prevalence for 2013 and projections for 2035[J].Diabetes Res Clin Pract，2014，103（2）：137.

[8]? ?郭俊敏，祝伊琳，章敏巧，等.糖尿病腎病患者腎臟預(yù)后的臨床及病理危險(xiǎn)因素分析[J].中華腎臟病雜志，2020， 36（8）：631-633.C73FD96A-1540-4816-9711-45BDBA821030

[9]? ?任薇，包蓓艷，周小帥.前列地爾聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的療效及對(duì)腎功能的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2019， 57（14）：85-88.

[10]? Doshi SM，F(xiàn)riedman AN.Diagnosis and management of type 2 diabetic kidney disease[J].Clin J Am Soc Nephrol，2017， 12（8）：1366-1373.

[11]? 李立，張朝云，盧姍，等.利格列汀聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病合并腎病的臨床效果[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2020，17（17）：173-176.

[12]? 李靜，李楠，楊永歆.2型糖尿病患者胰島素治療加用達(dá)格列凈的療效及安全性[J].國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志，2018，38（5）：289-292.

[13]? 蔣建家，張雅萍，牟倫盼，等.達(dá)格列凈對(duì)預(yù)混胰島素治療血糖控制不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病 患者的療效和安全性研究[J].中國(guó)糖尿病雜志，2018，26（12）：993-997.

[14]? Gian Paolo Fadini，Giancarlo Zatti，Ileana Baldi，et al.Use and effectiveness of dapagliflozin in routine clinical practice：An Italian multicentre retrospective study.Multicenter Study[J].Diabetes Obes Metab，2018，20（7）：1781-1786.

[15]? 劉東偉，潘少康，劉章鎖.糖尿病腎病的臨床危險(xiǎn)因素[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2017，37（3）：189-191.

[16]? Navarro JF，Mora C，Muros M，et al.Urinary tumour necrosis factor-alpha excretion independently correlates with clinical markers of glomerular and tubulointerstitial injury in type 2 diabetic patients[J].Nephrol Dial Transplant，2006，21（12）：3428-3434.

[17]? 宋霖，張寧.糖尿病腎病患者尿液白細(xì)胞介素-6與腫瘤壞死因子-α檢測(cè)的臨床意義[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2017，14（3）：348-349.

[18]? 朱安龍.補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合厄貝沙坦對(duì)早期糖尿病腎病患者血清IL-6及TNF-α的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2017，37（24）：6075-6076.

[19]? 石新慧，任東升，陶雅.非糖尿病腎病患者血清尿酸、同型半胱氨酸水平和尿白蛋白排泄率變化及臨床意義[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2019，36（11）：1052-1054，1059.

[20]? 陳海蘭，郭海霞，高宇.早期糖尿病腎病患者血清Cys-C水平與eGFR的相關(guān)性[J].承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2019，36（3）：211-213.

[21]? 林曉燕，王貴歆.同型半胱氨酸、胱抑素C和尿微量白蛋白/尿肌酐聯(lián)合檢測(cè)在糖尿病腎病早期診斷中的價(jià)值[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2020，27（30）：162-164.

[22]? 嚴(yán)承澤，謝日升.前列地爾聯(lián)合硫辛酸治療早期糖尿病腎病療效分析[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2020，10（24）：86-88.

[23]? 官雯娟.二甲雙胍結(jié)合吡格列酮對(duì)早期糖尿病腎病患者尿白蛋白排泄率、同型半胱氨酸水平與腎功能的影響[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2020，27（32）：111-113.

（收稿日期：2021-05-08）C73FD96A-1540-4816-9711-45BDBA821030