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慢性心力衰竭病人血清和肽素及N末端B型利鈉肽原濃度變化及其臨床意義

劉泉1，張淼1，沈紅軍2

目的觀察慢性心力衰竭病人血清中和肽素及N末端B型利鈉肽原(NT-ProBNP)的濃度變化，探討其對慢性心力衰竭病人的診斷及預(yù)后價值。方法選取2014年11月—2015年11月河南省三門峽市中心醫(yī)院心內(nèi)科收治的慢性心力衰竭病人60例，作為慢性心力衰竭組(CHF組)；30名體檢健康的病人作為對照組，兩組病人均進行心臟超聲檢查，測定血清和肽素水平及NT-ProBNP濃度，出院6個月后隨訪其是否發(fā)生心血管事件。結(jié)果與對照組比較，心力衰竭組病人血清和肽素水平與NT-ProBNP濃度隨著心臟功能分級的升高而升高(P<0.01)；左室射血分數(shù)(LVEF)隨著心功能分級的逐漸升高而降低(P<0.05)；左心房內(nèi)徑(LAD)與左心房舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)均隨著心臟功能分級的升高而增大(P<0.05)；室間隔厚度(IVS)隨著心功能分級的逐漸升高而顯著減小(P<0.05)；治療后血清和肽素及NT-ProBNP水平與治療前比較顯著降低(P<0.05)；治療后LVEF分數(shù)與治療前比較顯著升高(P<0.05)；術(shù)后6個月隨訪，事件組血清和肽素水平及NT-ProBNP水平均顯著高于非事件組(P<0.05)。結(jié)論和肽素、NT-ProBNP濃度以及左室射血分數(shù)與慢性心力衰竭的嚴重程度存在著相關(guān)性，對這些指標(biāo)進行檢測有助于心力衰竭病人的早期診斷治療與預(yù)后評估。

慢性心力衰竭；N末端B型利鈉肽原；和肽素；左室射血分數(shù)；心血管事件

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是心內(nèi)科常見疾病之一，近年來心力衰竭病人患病率呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢，且患病率隨著年齡的增大而不斷升高，已經(jīng)成為老年人住院及死亡的主要原因之一[1]。調(diào)查研究顯示我國慢性心力衰竭病人病情發(fā)作易反復(fù)，嚴重影響病人的生活質(zhì)量，增加家庭及社會的經(jīng)濟負擔(dān)，已經(jīng)逐漸成為一種較為嚴重的公共衛(wèi)生問題。

目前關(guān)于慢性心力衰竭的發(fā)病原因尚不明確，心室重塑、神經(jīng)內(nèi)分泌以及細胞因子系統(tǒng)激活是目前較為公認的心力衰竭發(fā)病的相關(guān)因素。和肽素(copeptin)是精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)的一部分，與精氨酸加壓素比較和肽素具有穩(wěn)定、檢測方便的優(yōu)勢，近年來的研究也表明和肽素與精氨酸加壓素呈顯著正相關(guān)，因此測定和肽素與精氨酸加壓素的意義相同[2]。N末端B型利鈉肽原(NT-ProBNP)能夠敏感反映病人體內(nèi)血流動力學(xué)的變化，而血流動力學(xué)的負擔(dān)過重是導(dǎo)致心力衰竭產(chǎn)生的原因之一，因此NT-ProBNP是反映心力衰竭的臨床標(biāo)志物[3]。

本試驗觀察慢性心力衰竭病人血清中和肽素及NT-ProBNP的濃度變化，探討其對慢性心力衰竭病人的診斷及預(yù)后價值，為慢性心力衰竭的診斷及預(yù)后評估提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2014年11月—2015年11月我院心內(nèi)科收治的慢性心力衰竭病人60例(CHF組)，按照紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級法進行分級[4]，其中心功能Ⅱ級17例，心功能Ⅲ級30例，心功能Ⅳ級13例。另選30名體檢健康者作為對照組。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) NYHA心功能分級Ⅱ級～Ⅳ級；心臟彩色多普勒超聲檢查左心室射血分數(shù)>50%；術(shù)前凝血功能正常且腹壁皮膚無破損感染；無各種原因引起的肺動脈高壓、尿崩癥、惡性腫瘤病人；無嚴重肝腎功能不全以及感染影響指標(biāo)測定的病人；無藥物過敏史；術(shù)前、術(shù)后各項檢查資料完整；病人簽署知情同意書[2]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 肝臟、腎臟、肺臟、腦部、內(nèi)分泌系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等主要臟器疾病以及腫瘤病人；嚴重感染影響指標(biāo)判定的病人；伴有嚴重的心肌梗死、室性心律失常以及由于心肌肥厚或者嚴重瓣膜疾病導(dǎo)致心力衰竭的病人；心臟彩色多普勒超聲檢查左心室射血分數(shù)<50%[2]。

1.4 主要試劑 左西孟坦(每支1.5 mg；國藥準(zhǔn)字：H20100043，齊魯制藥有限公司)；和肽素ELISA試劑盒由上海博耀生物科技有限公司提供(貨號：BH6343)。

1.5 主要儀器 全自動生化分析儀(AUI1000/2700，日本OLYPLUS公司)；彩色多普勒超聲診斷儀(IE33，PHILIPS公司)；恒溫水浴箱(HH-2型，金壇市天瑞儀器有限公司)；臺式高速冷凍離心機(德國Eppendorf)；自動酶標(biāo)讀數(shù)儀(BioTek)；快速心力衰竭檢測儀(美國Biosite)；-20 ℃冰箱(創(chuàng)維BCD-160)；-80 ℃超低溫冰箱(MDF-2136，美國SANYO公司)

1.6 方法

1.6.1 治療方法 慢性心力衰竭組病人在常規(guī)治療的以基礎(chǔ)上加用左西孟坦，左西孟坦12 μg/kg靜脈注射，10 min之后以0.12 μg/(kg·min)的速度持續(xù)微量用藥24 h。

1.6.2 觀察指標(biāo)及檢測方法 慢性心力衰竭病人及對照組在試驗之前均禁食12 h，之后由檢驗科專業(yè)人員于肘靜脈取空腹靜脈血5 mL，將采集的血液置于含有抗凝劑的試管中，37 ℃靜置2 h后置于離心機中3 000 r/min，離心10 min，移液器取上清，將1 mL上清置于凍存管中-80 ℃冰箱中保存待測，其余上清送至檢驗科檢測其他相關(guān)指標(biāo)；所有研究對象均使用彩色多普勒超聲檢查儀進行心臟各項功能的檢查；術(shù)后6個月對慢性心力衰竭組的病人進行隨訪，根據(jù)隨訪的結(jié)果將病人分為事件組與非事件組，事件包括由于心力衰竭或其他惡性心律失常導(dǎo)致的病人再住院以及死亡，非事件組是指沒有出現(xiàn)再住院及死亡的情況[5]。

采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測所有研究對象血清和肽素水平，具體的檢測方式嚴格按照試劑盒說明書進行操作，檢測出血清和肽素水平的OD值后，再根據(jù)OD值在標(biāo)準(zhǔn)曲線上查出血清和肽素含量。NT-ProBNP濃度采用快速心力衰竭診斷儀檢測，具體操作由檢驗科的專業(yè)人員按照說明進行嚴格操作。所有研究對象均采用左側(cè)臥位進行心臟多普勒彩超的檢查，選用美國超聲心動圖協(xié)會所推薦的方式進行左心房內(nèi)徑(LAD)、左心房舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)、室間隔厚度(IVS)、左室射血分數(shù)(LVEF)等心臟功能指標(biāo)的檢測。

2 結(jié) 果

2.1 CHF組與對照組一般資料比較 兩組研究對象性別、年齡、吸煙、冠心病、瓣膜病、糖尿病比例、血壓比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。兩組擴張型心肌病比例差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 CHF組與對照組一般資料比較

2.2 CHF不同心功能分級病人和對照組和肽素、NT-ProBNP濃度與心功能超聲檢查結(jié)果比較 血清和肽素水平與NT-ProBNP濃度隨著心功能分級的升高而升高，CHF組心功能Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級病人血清和肽素水平與NT-ProBNP濃度均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；LVEF隨著心功能分級的逐漸升高而呈現(xiàn)出降低的趨勢，CHF組心功能Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級病人LVEF均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，心功能Ⅲ級、Ⅳ級病人LVEF均顯著低于心功能Ⅱ級病人(P<0.05)，心功能Ⅳ級病人LVEF值顯著低于心功能Ⅲ級病人(P<0.05)；LAD與LVEDd均隨著心功能分級的升高而增大，心功能Ⅲ級、Ⅳ級病人LAD、LVEDd均顯著高于對照組與心功能Ⅱ級病人(P<0.05)；IVS隨著心功能分級的逐漸升高而減小，心功能Ⅲ級、Ⅳ級病人IVS均顯著高于對照組與心功能Ⅱ級病人(P<0.05)。詳見表2。

組別心功能n和肽素 pg/mL NT-ProBNP pg/mL LVEF % LAD mm LVEDd mm IVSmmCHF組Ⅱ級171645.8±541.362) 730.315±121.082)52.31±8.392)38.88±7.44 45.80±8.35 9.83±2.91 Ⅲ級302380.10±310.552)4) 1816.73±391.082)4)47.77±3.092)3)45.19±1.231)4)55.63±1.981)3) 8.76±0.831)3)Ⅳ級133368.32±302.412)4)5) 6872.73±305.592)4)6)35.75±4.182)3)5)47.74±5.491)4)60.15±9.132)4) 8.27±0.541)3)對照組301288.56±231.69181.56±119.9863.33±6.3035.75±6.18 43.23±7.04 11.69±1.75 與對照組比較,1)P<0.05,2)P<0.01;與心功能Ⅱ級比較,3)P<0.05,4)P<0.01;與心功能Ⅲ級比較,5)P<0.05,6)P<0.01。

2.3 CHF組治療前后和肽素、NT-proBNP以及心功能指標(biāo)超聲檢查結(jié)果比較 治療后血清和肽素及NT-proBNP水平與治療前比較顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后LVEF分數(shù)與治療前比較顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

時間n和肽素(pg/mL)NT-proBNP(pg/mL)LVEF(%)LAD(mm)LVEDd(mm)IVS(mm)治療前302731.51±231.714772.51±513.2345.13±9.5254.53±9.5359.32±10.779.96±2.07治療后301634.65±623.451)2483.97±486.331)58.21±5.831)52.36±8.3157.98±2.459.71±3.37 與治療前進行比較,1)P<0.05。

2.4 術(shù)后隨訪事件組與非事件組血清和肽素水平及NT-proBNP水平差異比較 術(shù)后6個月對心力衰竭組的60例病人進行隨訪，其中4例隨訪失敗，20例在術(shù)后由于心力衰竭或者惡心的心律失常導(dǎo)致再次入院，5例死亡，31例未出現(xiàn)再住院以及死亡情況。術(shù)后隨訪事件組血清和肽素水平以及NT-proBNP水平均顯著高于非事件組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

3 討 論

慢性心力衰竭是一種常見的心內(nèi)科疾病，臨床常見癥狀表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏無力、肢體水腫，其預(yù)后較差，是一種死亡率較高的疾病[5]。心力衰竭的病情較為復(fù)雜，產(chǎn)生的原因較多，這給臨床心力衰竭病情嚴重程度的判斷、危險分層以及預(yù)后的評估帶來較大困難。

血液生化指標(biāo)在心力衰竭的診斷及危險分層中發(fā)揮出了重要的作用，對疾病的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后也有重要的評估意義。神經(jīng)內(nèi)分泌的激活在慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中起到了重要的作用，精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)是一個與慢性心力衰竭密切相關(guān)的神經(jīng)激素系統(tǒng)，與眾多的心血管疾病預(yù)后密切相關(guān)，但存在著半衰期短檢測困難的問題，與AVP比較，和肽素具備以下幾個優(yōu)勢：①其水平不會受到血漿滲透壓的影響，采用免疫夾心法進行測試靈敏度較高，結(jié)果變異的可能性較??；②其在體外條件穩(wěn)定，檢測所需樣本量少，檢測方便；③在提取之前不需要加入如蛋白酶抑制劑，減少了提取的步驟及分析前的程序[6]。和肽素對心功能水平以及心力衰竭病人預(yù)后判斷方面的作用已經(jīng)被臨床試驗所證實[7-9]。本次試驗研究結(jié)果顯示：血清和肽素水平會隨著心臟功能分級的升高而升高，心功能Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級和肽素水平均顯著高于對照組(P<0.01)，并且心功能Ⅳ級病人和肽素水平顯著高于心功能Ⅱ級、Ⅲ級病人(P<0.01)，和肽素的水平隨著LVEF的降低而升高，造成和肽素水平升高的原因可能是由于隨著心臟功能的逐漸惡化，心臟的收縮能力逐漸下降，射血分數(shù)降低，心臟的排血量下降，動脈的灌注不足導(dǎo)致頸動脈與主動脈弓壓力感受器傳入的沖動減少，迷走緊張減弱，交感緊張增強，激活了AVP的系統(tǒng)，進而導(dǎo)致和肽素濃度的升高[2]。本研究表明，治療后病人血清和肽素水平顯著減低，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)發(fā)生心源性事件的病人血清和肽素濃度高于非事件組(P<0.05)，這在一定程度上說明血清和肽素水平與病人心力衰竭的嚴重程度密切相關(guān)，且濃度越高發(fā)生心源性事件的風(fēng)險就越大。

NT-proBNP是目前較為公認的心力衰竭的診斷標(biāo)志物，是診斷心力衰竭、評估心力衰竭治療效果的指標(biāo)之一[10]。NT-proBNP主要由心室肌細胞分泌，便于檢測且濃度較為穩(wěn)定，能夠反映出心室壓力與容量負荷的變化，臨床研究也表明NT-proBNP濃度的測定對慢性心力衰竭的診斷與預(yù)后具有重要價值，血中NT-proBNP濃度會隨著NYHA心臟功能的分級升高而逐漸升高，其含量的升高提示病情的嚴重程度，NT-proBNP濃度越高反映出病人心功能越差[11]。研究發(fā)現(xiàn)5年NT-proBNP的變化不依賴基線NT-proBNP水平，對于穩(wěn)定型的心衰以及冠心病事件得發(fā)生也具有較好的預(yù)測作用，并且在診斷或未經(jīng)診斷的老年男性冠心病病人中，NT-proBNP比和肽素更能作為心功能衰竭發(fā)生的危險因素分層預(yù)測指標(biāo)[12-13]。本研究發(fā)現(xiàn)病人在入院時的NT-proBNP濃度隨著心臟功能的變差而逐漸升高(P<0.05)，NT-proBNP濃度隨著LVEF的降低而升高，進一步證實了病人心臟功能越差NT-proBNP濃度越高，NT-proBNP濃度越高發(fā)生心衰的風(fēng)險越大。左西孟坦是一種新型的鈣離子增敏劑，能夠有效地提高心肌細胞對鈣離子的敏感性而不增加其細胞內(nèi)鈣離子的濃度，增加心肌的收縮能力而對心肌的耗氧量不產(chǎn)生影響，降低心臟的負荷[14-15]。本研究結(jié)果顯示左西孟坦能夠有效地降低血清和肽素以及NT-proBNP水平(P<0.05)。

本研究結(jié)果顯示，心力衰竭組病人血清和肽素與NT-proBNP濃度與對照組比較顯著升高，其水平會隨著心功能的逐漸惡化、左心房內(nèi)徑的增大、左室射血分數(shù)的逐漸減低而升高，術(shù)后發(fā)生心源性事件的病人血清和肽素及NT-proBNP濃度高于非事件組，這些結(jié)果均表明和肽素與NT-proBNP濃度、左室射血分數(shù)之間存在著相關(guān)性，這些檢測指標(biāo)的聯(lián)合使用能夠有效預(yù)測心力衰竭的嚴重程度及預(yù)后，有助于心力衰竭病人的早期診斷治療與預(yù)后評估。

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(本文編輯郭懷印)

河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計劃項目(No.201404014)

1.河南省三門峽市中心醫(yī)院(河南三門峽 472000)，E-mail：haa0608@sina.com；2.鄭州大學(xué)

信息：劉泉，張淼，沈紅軍.慢性心力衰竭病人血清和肽素及N末端B型利鈉肽原濃度變化及其臨床意義[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(16)：2015-2018.

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：Bdoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2017.16.019

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2016-12-21)