張其夢，劉 鑫，何永琴，張雅妮，周 靜，向 潤，張玉梅

中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院，重慶 400037

譫妄（delirium）是一種急性意識與認(rèn)知功能障礙的臨床綜合征，以意識水平紊亂、注意力損害、認(rèn)知功能改變、精神運(yùn)動障礙和睡眠-覺醒周期紊亂等為特征。我國65 歲以上非心臟手術(shù)病人譫妄發(fā)病率為6.1%～57.1%，總體發(fā)病率為11.1%［1］,嚴(yán)重影響老年病人生活質(zhì)量和預(yù)后。譫妄發(fā)生機(jī)制至今仍未完全清楚,主要涉及神經(jīng)遞質(zhì)、應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)及生物節(jié)律等學(xué)說[2-3]。目前，尚無有效的措施治療譫妄，因此，譫妄的預(yù)防比治療更重要。第一代與第二代抗精神病藥物作為常見的鎮(zhèn)靜類藥物在預(yù)防譫妄中的作用效果并不理想，且這些藥物對紊亂的晝夜節(jié)律改善效果不明顯。近年來，由大腦松果體分泌的褪黑素晝夜節(jié)律異常引起的睡眠-覺醒周期紊亂及其與譫妄的關(guān)系逐漸引起關(guān)注，成為研究熱點[4]。褪黑素通過外界的光信息向機(jī)體傳達(dá)晝夜節(jié)律信息，啟動機(jī)體神經(jīng)激素和內(nèi)分泌激素的合成和分泌,使機(jī)體內(nèi)源性生物節(jié)律與環(huán)境周期同步，從而調(diào)節(jié)機(jī)體睡眠-覺醒節(jié)律，同時褪黑素與下丘腦的視交叉上核分布的MT1 和MT2 受體結(jié)合,通過受體后機(jī)制調(diào)控視交叉上核的沖動和發(fā)放頻率調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律[5]。通過外源性褪黑素預(yù)防和治療譫妄的研究逐年增多，但關(guān)于老年病人的報道較少，Chakraborti 等[6-7]的研究顯示，褪黑素能有效預(yù)防老年病人譫妄發(fā)生，但其未對譫妄發(fā)生率進(jìn)行Meta 分析。且近年來發(fā)表的隨機(jī)對照試驗結(jié)果存在不一［8-12］。Chen 等[13]進(jìn)行了一項僅有4 例隨機(jī)對照試驗的Meta分析，但其檢索日期截至2015 年4 月，且文獻(xiàn)語種僅限于英文。目前，我國尚未檢索發(fā)現(xiàn)針對褪黑素預(yù)防老年住院病人譫妄的Meta 分析，因此，有必要進(jìn)行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象：≥65 歲的老年住院病人；②研究類型：隨機(jī)對照試驗；③干預(yù)方法：使用褪黑素或褪黑素受體激動劑；④觀察指標(biāo)：譫妄發(fā)生率、睡眠-覺醒周期紊亂。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 觀察性研究、病例回顧研究和隊列研究；不能獲取全文的文獻(xiàn)；非中文或英文文獻(xiàn)；原始數(shù)據(jù)有缺失的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；陽性對照，如：氟哌啶醇等。

1.2 檢索策略 由2 名研究人員獨立檢索中英文數(shù)據(jù)庫，檢索時限為數(shù)據(jù)庫建立至2020 年12 月31 日。檢索數(shù)據(jù)庫包括：中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMbase、CINAHL、the Cochrane Library、Web of Science等。檢索方式采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，中文檢索式為：老年AND（褪黑素OR 褪黑素受體激動劑）AND（譫妄OR 認(rèn)知功能障礙OR 精神錯亂OR 認(rèn)知 障 礙）；英 文 檢 索 式 為：（elderly OR age）AND（dmelatonin OR melatonin receptor agonist）AND（delirium OR emergence delirium OR neurocognitive disorders OR cognitive dysfunction OR cognitive impairment）。同時查詢納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 將獲得的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote 軟件，由2 名研究者獨立根據(jù)標(biāo)題和摘要進(jìn)行篩選，將初篩納入文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀后再次篩選，對納入的文獻(xiàn)有異議時通過協(xié)商或者尋求第三方意見達(dá)成共識。提取最終納入文獻(xiàn)的基本信息，包括文獻(xiàn)作者、發(fā)表年份、人群年齡、樣本量、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、藥物種類及治療時間、藥物治療持續(xù)時間、評價標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評價 由2 名研究者獨立根據(jù)Cochrane handbook 4.2.6 對文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，評價完成后交叉核對，如有分歧面對面商議達(dá)成共識，或由第3 名研究者裁決。質(zhì)量評價包括6 個條目：①隨機(jī)方法是否正確？②是否做到分配隱藏？③是否采用盲法？④對退出或失訪的報道，包括失訪人數(shù)和原因？⑤是否采用意向分析治療（ITT）？⑥基線是否具有可比性？若完全滿足上述質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性較小，質(zhì)量為A 級；若部分滿足上述質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚可能性中度，質(zhì)量為B 級：若完全不滿足上述質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚可能性高，質(zhì)量為C 級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta分析，定性資料采用相對危險度（RR）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出點估計值和95%置信區(qū)間（CI），通過χ2檢驗確定納入研究是否存在異質(zhì)性，若P＞0.1，I2＜50%，表明研究間異質(zhì)性可以接受，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；若P≤0.1，I2≥50%，表明研究間異質(zhì)性較大，進(jìn)行敏感性分析，若無明顯臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，數(shù)據(jù)不能定量合并時，進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)533 篇，其中，中文文獻(xiàn)140 篇，英文文獻(xiàn)393 篇，經(jīng)嚴(yán)格篩選后，最終納入文獻(xiàn)8 篇[10,14-20]，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。納入文獻(xiàn)的基本資料見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本資料

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價 7 篇[14-20]文獻(xiàn)為中等質(zhì)量，1篇[10]文獻(xiàn)為高等質(zhì)量。納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 譫妄發(fā)生率 8項研究[10,14-20]報道了譫妄發(fā)生率。各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大（I2=79.0%，P＜0.000 1)，經(jīng)敏感性分析，Jaiswal 等[10]和De Jonghe 等[16]的研究是異質(zhì)性主要來源，排除這2 項研究后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：褪黑素可以降低譫妄發(fā)生率[RR=0.33，95%CI（0.19,0.56)，Z=4.16，P=0.01]。

2.3.2 睡眠-覺醒周期紊亂 4 項研究[15,17-19]報道了睡眠-覺醒周期紊亂。各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性可以接受（I2=0%，P=0.41），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：褪黑素對改善睡眠-覺醒周期紊亂的效果不明顯[RR=0.92，95%CI(0.75，1.14)，Z=0.76，P=0.45]。2.4 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析 考慮到譫妄發(fā)生率這一結(jié)局指標(biāo)納入研究數(shù)量較多，故基于該指標(biāo)繪制漏斗圖，結(jié)果見圖2。

圖2 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析

3 討論

3.1 Meta 結(jié)果分析 本研究結(jié)果顯示：褪黑素能降低老年住院病人譫妄發(fā)生率，但對睡眠-覺醒周期紊亂的改善作用不明顯。譫妄與手術(shù)應(yīng)激和急性疾病引起的全身炎癥有關(guān)，從理論上講，褪黑素具有抗炎和抗氧化作用，可能在降低病人譫妄發(fā)生率中起關(guān)鍵作用。另外，由于外科手術(shù)病人術(shù)中使用鎮(zhèn)靜類藥物會改變神經(jīng)遞質(zhì)水平，對大腦造成損害，褪黑素的鎮(zhèn)靜催眠作用可能降低譫妄發(fā)生風(fēng)險。因此，可考慮使用褪黑素預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。已有研究顯示，在髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后老年病人中，補(bǔ)充褪黑素對譫妄發(fā)生率影響不明顯，但可縮短譫妄持續(xù)時間[16]。

本研究結(jié)果顯示，褪黑素在改善老年病人睡眠-覺醒周期紊亂方面效果不明顯。老年病人由于大腦處于逐漸老化狀態(tài),睡眠結(jié)構(gòu)也會發(fā)生改變，加之手術(shù)刺激、麻醉藥物或者炎癥、免疫反應(yīng)等因素影響，可能引起不同程度的睡眠-覺醒周期紊亂[21]。Jaiswal 等[10]研究表明，雖然褪黑素沒有顯著改善睡眠持續(xù)時間，但增加了夜間睡眠時長。目前尚無足夠的證據(jù)支持褪黑素通過調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期預(yù)防術(shù)后譫妄的假說,有必要進(jìn)行臨床大樣本觀察。

3.2 研究間異質(zhì)性 雖然本研究肯定了褪黑素在降低老年住院病人譫妄發(fā)生率中的積極作用，但結(jié)果異質(zhì)性較高，異質(zhì)性來源可能為：①褪黑素使用劑量不同可能造成研究間異質(zhì)性較大。本次Meta 分析納入的研究使用了不同劑量的褪黑素，陳梅等[19]的研究使用了280 mg 的褪黑素，而Al-Aama 等[15]的研究使用了0.5 mg 的褪黑素，不同劑量褪黑素產(chǎn)生不同的干預(yù)效果，大劑量外源性褪黑素的補(bǔ)充可能干擾內(nèi)源性褪黑素分泌[22]。②干預(yù)時間不同可能也是異質(zhì)性來源之一。納入的8 項研究均未報告所用褪黑素的配方，褪黑素具體產(chǎn)生作用的時間不明確。③譫妄評估方法不同可能導(dǎo)致研究間存在異質(zhì)性。本次Meta 分析納入研究中，使用的譫妄評估工具不一，可能影響測量結(jié)果的可比性。

4 研究局限性

①本研究只納入了已發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，未納入其他語種文獻(xiàn)和未發(fā)表資料，文獻(xiàn)納入不全，存在一定偏倚。②納入研究的樣本量較小，可能導(dǎo)致過高估計褪黑素對降低譫妄發(fā)生率的作用。因此，未來有必要進(jìn)行多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗，以進(jìn)一步明確褪黑素預(yù)防老年病人譫妄發(fā)生的作用。