王寶俊， 周 琦， 鄒 運(yùn)

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院1.婦科；2.產(chǎn)三科，北京 100026

子宮腺肌病是子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)侵入子宮肌層，從而引起子宮彌漫性或局部性的病變，約20%～35%的女性患有子宮腺肌病[1]。子宮腺肌病是一種常見的雌激素依賴性的良性婦科疾病，主要臨床癥狀是育齡女性逐漸加重的進(jìn)行性痛經(jīng)和月經(jīng)過(guò)多，對(duì)患者的身心健康及生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。目前，臨床治療子宮腺肌病的方法較多，根據(jù)疾病的發(fā)展和患者的受孕意愿，臨床醫(yī)師可提供多種保守的手術(shù)選擇，包括病灶切除、子宮內(nèi)膜消融、子宮動(dòng)脈栓塞及高強(qiáng)度聚焦超聲等，以緩解嚴(yán)重癥狀，但保守手術(shù)后有殘留病灶，一般需要長(zhǎng)期的醫(yī)療管理。因此，對(duì)于子宮腺肌病患者，無(wú)論是單純的藥物治療還是保守手術(shù)后的藥物管理，藥物治療都是主流治療方式。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS；商品名：曼月樂(lè))自1990年起在歐洲被批準(zhǔn)用于避孕，因左炔諾孕酮對(duì)子宮內(nèi)膜具有抑制作用，對(duì)痛經(jīng)和月經(jīng)過(guò)多也有效。Sheng等[2]研究報(bào)道，LNG-IUS治療子宮腺肌病的3年總有效率高達(dá)72.5%；但由于LNG-IUS被排出或無(wú)效，約1/3患者可能需要進(jìn)一步治療[3]。韓國(guó)一家機(jī)構(gòu)回顧性分析了2003—2011年接受LNG-IUS治療的481名女性的臨床資料，發(fā)現(xiàn)LNG-IUS的自發(fā)性排出總發(fā)生率為9.6%，1、2、3年累積發(fā)生率分別為7.9%、9.1%、9.6%，其中，子宮腺肌病患者1、2、3年累積發(fā)生率分別為9.1%、10.6%、11.1%，顯著高于非子宮腺肌病患者[4]。子宮體積與宮內(nèi)節(jié)育器的脫落呈正相關(guān)，而子宮腺肌病患者往往合并子宮增大及宮腔加深。對(duì)于子宮過(guò)大、宮腔過(guò)深的子宮腺肌病患者，聯(lián)合應(yīng)用LNG-IUS和宮腔形宮內(nèi)節(jié)育器(GongXi IUD；商品名：宮喜)可以使節(jié)育器在宮腔中位置相對(duì)固定，增加LNG-IUS在宮腔中的穩(wěn)定性。本研究旨在觀察LNG-IUS聯(lián)合宮腔形宮內(nèi)節(jié)育器治療子宮腺肌病的臨床效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院自2018年1月至2020年7月收治的接受LNG-IUS治療的84例子宮腺肌病患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：主訴痛經(jīng)和/或月經(jīng)過(guò)多，結(jié)合婦科檢查及超聲提示為子宮腺肌病者；不愿接受手術(shù)治療，同意接受LNG-IUS治療，希望保留子宮者；無(wú)生育要求的絕經(jīng)前女性。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、肝、腎等嚴(yán)重臟器疾病者；合并生殖器官惡性腫瘤者；同時(shí)行腹腔鏡或開腹手術(shù)者；失訪者及放置節(jié)育器不足1年者。根據(jù)是否聯(lián)合應(yīng)用宮腔形宮內(nèi)節(jié)育器，將患者分為L(zhǎng)NG-IUS組(放置1枚LNG-IUS，n=63)和聯(lián)合組(放置1枚LNG-IUS+宮腔形宮內(nèi)節(jié)育器，n=21)。LNG-IUS組年齡31～50歲，平均年齡(41.81±4.80)歲；體質(zhì)量指數(shù)15.63～34.05 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)(23.62±4.07)kg/m2；大學(xué)/大專及以上學(xué)歷43人，高中/中專學(xué)歷9人，初中及以下學(xué)歷11人。聯(lián)合組年齡36～52歲，平均年齡(44.00±5.07)歲；體質(zhì)量指數(shù)19.26～32.05 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)(23.99±3.28)kg/m2；大學(xué)/大專及以上學(xué)歷11人，高中/中專學(xué)歷6人，初中及以下學(xué)歷4人。兩組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)、學(xué)歷等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 (1)LNG-IUS組：宮腔鏡下診刮術(shù)后放置LNG-IUS(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20090144)，放置完畢后經(jīng)宮腔鏡確認(rèn)節(jié)育器位置正常(部分患者在放置LNG-IUS前行子宮內(nèi)膜去除術(shù))。(2)聯(lián)合組：先行宮腔鏡下診刮術(shù)，再依次將宮腔形宮內(nèi)節(jié)育器(河南雅康藥業(yè)有限公司，國(guó)械注準(zhǔn)20143181850)和LNG-IUS置入宮腔，經(jīng)宮腔鏡檢查節(jié)育器位置是否正常，如位置偏移，鏡下利用鏡體調(diào)整至正常。

1.3 觀察指標(biāo) 大多節(jié)育器脫落發(fā)生在宮內(nèi)節(jié)育器放置后的第1年[5]，因此，本研究隨訪對(duì)象均已放置宮內(nèi)節(jié)育器至少1年。收集下移/脫落危險(xiǎn)因素相關(guān)信息，包括是否有過(guò)生育、流產(chǎn)、LNG-IUS下移/脫落既往史，術(shù)前最后一次超聲中宮腔形態(tài)是否正常、是否合并子宮肌瘤及腺肌瘤、子宮體積，術(shù)前是否應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin releasing hormone analog，GnRHa)預(yù)處理，術(shù)中探查的子宮位置及宮深。節(jié)育器下移/脫落診斷：(1)節(jié)育器下移指節(jié)育器未位于宮腔的中上部、上緣不貼近宮底部、上方可見子宮內(nèi)膜回聲，或節(jié)育器頂端距離宮底漿膜層的距離>2 cm(宮底部肌層無(wú)占位性病變時(shí))，或節(jié)育器下緣達(dá)子宮頸內(nèi)口以下[6]。臨床上，超聲科醫(yī)師多結(jié)合子宮外形、宮腔形態(tài)、節(jié)育器類型等作出節(jié)育器下移的診斷。本次隨訪節(jié)育器下移以超聲診斷為準(zhǔn)。需說(shuō)明的是，部分節(jié)育器下移患者經(jīng)門診進(jìn)行上推復(fù)位，也有部分患者取出節(jié)育器或更換節(jié)育器，本研究統(tǒng)計(jì)的是放置LNG-IUS后發(fā)生過(guò)下移的所有患者。(2)脫落為經(jīng)多切面、多角度超聲掃查，子宮內(nèi)均未探及節(jié)育器回聲[6]。觀察兩組患者隨訪期間痛經(jīng)、月經(jīng)量多的改善情況。采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue scale，VAS)[7]對(duì)兩組患者治療前后的疼痛程度進(jìn)行評(píng)估，VAS評(píng)分越低表明疼痛程度越輕。采用失血量圖形分析評(píng)分法[8]對(duì)兩組患者治療前后的月經(jīng)量進(jìn)行評(píng)估，記錄每次經(jīng)期時(shí)使用衛(wèi)生巾的數(shù)量，計(jì)算總出血量并評(píng)分。臨床治療效果評(píng)價(jià)：完全緩解，痛經(jīng)/月經(jīng)量過(guò)多完全消失；顯著緩解，痛經(jīng)/月經(jīng)量評(píng)分減少一半以上，但癥狀未完全消失；部分緩解，痛經(jīng)/月經(jīng)量評(píng)分減少未到原來(lái)的一半；無(wú)緩解，痛經(jīng)/月經(jīng)量評(píng)分無(wú)變化。完全緩解+顯著緩解為臨床有效治療，部分緩解+無(wú)緩解為無(wú)效治療。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者在下移/脫落危險(xiǎn)因素方面的臨床資料比較 兩組患者子宮體積、有無(wú)既往LNG-IUS下移/脫落史、宮深比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者在下移/脫落危險(xiǎn)因素方面的臨床資料比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者隨訪期間節(jié)育器下移/脫落情況比較 LNG-IUS組節(jié)育器無(wú)下移/脫落48例(76.2%)、下移10例(15.9%)、脫落5例(7.9%)，聯(lián)合組無(wú)下移/脫落15例(71.4%)、下移1例(4.8%)、脫落5例(23.8%)，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。為排除宮深對(duì)結(jié)論的干擾，將LNG-IUS組和聯(lián)合組中宮深<9 cm者剔除，LNG-IUS組最終納入19例患者，聯(lián)合組17例，兩組除既往LNG-IUS下移/脫落史差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.386，P=0.020)以外，其余危險(xiǎn)因素比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。再次比較兩組患者隨訪期間節(jié)育器下移/脫落情況：LNG-IUS組節(jié)育器無(wú)下移/脫落14例(73.7%)、下移4例(21.1%)、脫落1例(5.2%)，聯(lián)合組無(wú)下移/脫落12例(70.6%)、下移1例(5.9%)、脫落4例(23.5%)，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 兩組患者隨訪期間痛經(jīng)、月經(jīng)量多改善情況比較 (1)剔除兩組中節(jié)育器下移/脫落患者21例+節(jié)育器位置正常且無(wú)痛經(jīng)主訴患者7例，剩余患者56例，其中，LNG-IUS組44例，聯(lián)合組12例。LNG-IUS組VAS評(píng)分改善有效40例(90.9%)、無(wú)效4例(9.1%)，聯(lián)合組VAS評(píng)分改善有效11例(91.7%)、無(wú)效1例(8.3%)，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(2)剔除兩組中節(jié)育器下移/脫落患者21例+節(jié)育器位置正常且在放置LNG-IUS前行子宮內(nèi)膜去除術(shù)患者14例，剩余患者49例，其中，LNG-IUS組34例，聯(lián)合組15例。49例(100.0%)患者月經(jīng)量多均得到有效治療。

3 討論

隨著LNG-IUS在婦科疾病治療中的應(yīng)用增多，節(jié)育器下移甚至脫落而使治療效果減弱甚至治療中斷的現(xiàn)象越來(lái)越引起臨床醫(yī)師的重視。目前，關(guān)于LNG-IUS下移/脫落危險(xiǎn)因素的研究很多，鄧婷等[9]在綜述中提到的危險(xiǎn)因素包括產(chǎn)后即刻/早期放置LNG-IUS，年輕，月經(jīng)過(guò)多，大子宮，痛經(jīng)，后位子宮、子宮畸形、宮腔變形，節(jié)育器脫落史，距離放置節(jié)育器的時(shí)間，孕次、產(chǎn)次，放置手術(shù)中定位錯(cuò)誤等。子宮腺肌病患者典型癥狀為痛經(jīng)和/或月經(jīng)過(guò)多，婦科檢查及影像學(xué)常提示大子宮，而隨著侵入肌層的病灶彌漫性或局灶性生長(zhǎng)，常出現(xiàn)宮腔變形，第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》提到約半數(shù)子宮腺肌病合并子宮肌瘤。因此，子宮腺肌病患者常包含上述提到的多個(gè)下移/脫落危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致下移/脫落率明顯高于無(wú)子宮腺肌病者。醫(yī)師在放置LNG-IUS前需探明宮深，臨床工作中常會(huì)遇到宮深較大的子宮腺肌病患者，放置LNG-IUS后經(jīng)宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)其相對(duì)宮腔體積偏小，位置無(wú)法穩(wěn)定地置于宮底處，大大增加了節(jié)育器下移及脫落的概率，因此，很多臨床醫(yī)師嘗試將LNG-IUS和宮腔形宮內(nèi)節(jié)育器一起置入宮腔，增加節(jié)育器體積，使之相對(duì)固定，保持其位于理想的宮腔位置，從而希望降低LNG-IUS的下移/脫落率。

降低LNG-IUS下移/脫落率應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：(1)放置前充分評(píng)估，選擇適合的治療方式。Kishi等[10]根據(jù)子宮腺肌病病變與子宮結(jié)構(gòu)成分之間的位置關(guān)系提出了一種分類方案，子宮腺肌病可以分為4種亞型，包括Ⅰ型(內(nèi)生型)、Ⅱ型(外源型)、Ⅲ型(壁內(nèi)型)及Ⅳ型(不確定型)。Chen等[11]研究認(rèn)為，LNG-IUS是治療Ⅰ型和Ⅱ型子宮腺肌病的實(shí)用方法。由于治療失敗和脫落的發(fā)生率高，需要進(jìn)一步研究以探索一種更適合治療Ⅳ型子宮腺肌病的長(zhǎng)期給藥方案。而Bazot等[12]提出了更為復(fù)雜的A～K型11種亞型分型，但其接受度還有待更多的臨床驗(yàn)證。根據(jù)核磁對(duì)子宮腺肌病進(jìn)行分類也被認(rèn)為是有爭(zhēng)議的[13]。(2)對(duì)于大子宮者應(yīng)用GnRHa預(yù)處理。Lee等[14]報(bào)道，當(dāng)子宮體積>150 cm3時(shí)，LNG-IUS排出率顯著增加。對(duì)于宮腔明顯增大或月經(jīng)量明顯增多的女性，可以藥物預(yù)處理使子宮體積縮小、月經(jīng)量減少，例如，根據(jù)病情給予患者GnRHa治療3～6個(gè)月后再放置LNG-IUS。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用GnRHa可顯著降低LNG-IUS脫落率[15-16]。(3)正確放置LNG-IUS。正確放置的LNG-IUS應(yīng)位于子宮腔底部，兩縱臂完全伸向子宮角，垂直干應(yīng)在宮腔內(nèi)直向下延伸。有研究指出，節(jié)育器應(yīng)放置在距宮底≤3 mm的地方，距離≥4 mm則可能出現(xiàn)出血和盆腔痛等癥狀，并增加節(jié)育器下移/脫落風(fēng)險(xiǎn)[17]。臨床上，應(yīng)系統(tǒng)培訓(xùn)技術(shù)人員以掌握LNG-IUS正確的放置方法，嚴(yán)格把控手術(shù)的禁忌證和適應(yīng)證，遵照診療常規(guī)實(shí)施放置手術(shù)。(4)放置后行宮腔鏡檢查。由于子宮腺肌病常與子宮增大、子宮扭曲、子宮曲度過(guò)大有關(guān)，因此，這些患者的LNG-IUS常定位不正確，易被大量月經(jīng)沖出。對(duì)于宮腔形態(tài)異常者，放置后即刻聯(lián)合宮腔鏡檢查，必要時(shí)調(diào)整節(jié)育器的位置。月經(jīng)過(guò)多的評(píng)估和管理指南中提出，應(yīng)用宮腔鏡有助于LNG-IUS的放置[18]。(5)術(shù)后定期超聲復(fù)查。LNG-IUS下移/脫落可能并無(wú)癥狀，術(shù)后定期超聲復(fù)查是盡早發(fā)現(xiàn)的方法。一般建議術(shù)后初始隨診為放置后1個(gè)月，此后每3～6個(gè)月隨診1次，醫(yī)師根據(jù)癥狀的輕重、有無(wú)下移/脫落的危險(xiǎn)因素等，可延長(zhǎng)或縮短復(fù)查的時(shí)間。對(duì)于LNG-IUS下移者，可嘗試GnRHa治療或復(fù)位；對(duì)于LNG-IUS脫落者，可充分評(píng)估后制定下一步治療方案。

由于子宮腔的大小和形狀差異很大，一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)尺寸的宮內(nèi)節(jié)育器顯然不適用于大小各異的子宮腔。硬質(zhì)或半硬質(zhì)宮內(nèi)節(jié)育器與宮腔的幾何形狀不相容，可導(dǎo)致子宮壁部分或全部脫落、嵌入、穿孔、疼痛等。大子宮是LNG-IUS下移/脫落的危險(xiǎn)因素已是臨床醫(yī)師的廣泛共識(shí)，但宮深與LNG-IUS下移/脫落是否相關(guān)尚無(wú)定論。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，子宮較短的女性有較高的LNG-IUS排出率[19]。錢麗等[20]研究報(bào)道，宮深>8 cm的患者，LNG-IUS下移風(fēng)險(xiǎn)明顯高于宮深≤8 cm者。許多醫(yī)師不建議對(duì)子宮總長(zhǎng)度(從外口到子宮底遠(yuǎn)端)≤6.0 cm的女性以及長(zhǎng)度>9.5 cm的女性放置宮內(nèi)節(jié)育器[21]。但也有研究結(jié)論不支持子宮長(zhǎng)度與宮內(nèi)節(jié)育器排出風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)[22]。正確插入宮內(nèi)節(jié)育器的最佳幾何關(guān)系是宮內(nèi)節(jié)育器的最大橫向尺寸等于或略大于宮底橫向尺寸，這種幾何關(guān)系可促進(jìn)宮內(nèi)節(jié)育器的保留和穩(wěn)定性，同時(shí)最大限度地減少子宮內(nèi)膜/肌層損傷。目前應(yīng)用的LNG-IUS寬度為32 mm，醫(yī)師應(yīng)該意識(shí)到子宮腔的大小和形狀存在巨大差異，至少50%未產(chǎn)婦的最大宮底寬度<24 mm，有些甚至寬度<10 mm[23]。

多項(xiàng)研究關(guān)注了LNG-IUS與子宮內(nèi)膜腔之間的關(guān)系，與本研究方向相反，替代設(shè)計(jì)包括更小的設(shè)備，以及改變保留機(jī)制，以努力提高患者的整體接受度和耐受性。Wildemeersch等[24]報(bào)道，無(wú)框LNG-IUS的連續(xù)使用率保持在3年的高位(超過(guò)90%)。Zhu等[25]治療了1例39歲有過(guò)LNG-IUS脫落史的子宮腺肌病患者，使用宮腔鏡冷刀手術(shù)系統(tǒng)縫合固定LNG-IUS，取得了良好的臨床效果。LNG-IUS在子宮腺肌病中的高下移/脫落率很大一部分原因是LNG-IUS與宮腔之間未能完美地適應(yīng)彼此，因此，需對(duì)現(xiàn)有的節(jié)育器進(jìn)行改良，以增加其對(duì)于大小及形態(tài)各異的宮腔的耐受性，降低下移/脫落的發(fā)生率。

本研究結(jié)果顯示：兩組患者子宮體積、有無(wú)既往LNG-IUS下移/脫落史、宮深比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；節(jié)育器下移/脫落率、痛經(jīng)及月經(jīng)量多改善率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。為排除宮深對(duì)結(jié)論的干擾，本研究進(jìn)一步將LNG-IUS組和聯(lián)合組中宮深<9 cm者剔除，使兩組除既往LNG-IUS下移/脫落史差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義以外，其余危險(xiǎn)因素差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。再次比較兩組患者隨訪期間節(jié)育器下移/脫落情況，差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，對(duì)于子宮大、宮腔過(guò)深的子宮腺肌病患者，LNG-IUS聯(lián)合宮腔形宮內(nèi)節(jié)育器無(wú)法降低節(jié)育器的下移/脫落率，臨床上暫不推薦聯(lián)合使用。本研究存在一定局限性，因聯(lián)合組患者量較少，LNG-IUS組和聯(lián)合組之間的大多危險(xiǎn)因素?zé)o明顯差異，但既往LNG-IUS下移/脫落史存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，需增加樣本量，統(tǒng)一基線后得出更為明確的結(jié)論。