雷莉娟， 張博瑞， 陳 亮， 蔡熒煌

1.華僑大學(xué)附屬?gòu)B門(mén)長(zhǎng)庚醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 過(guò)敏中心，福建 廈門(mén) 361026；2.林口長(zhǎng)庚紀(jì)念醫(yī)院 呼吸胸腔科系呼吸道疾病科，中國(guó)臺(tái)灣 000333

哮喘是一種以慢性氣道炎癥、支氣管縮窄、氣道高反應(yīng)性和黏液高分泌為特征的異質(zhì)性慢性炎癥性疾病，典型癥狀有喘息、氣短、胸悶、咳嗽等[1]。全世界約有3億人患有哮喘，約5%～10%哮喘患者為重癥哮喘或哮喘持續(xù)狀態(tài)，伴隨著高病死率、高住院率、低生活質(zhì)量以及逐漸增加的高醫(yī)療費(fèi)用。哮喘治療主要終點(diǎn)目標(biāo)為控制癥狀，減少哮喘急性加重的次數(shù)，并改善肺功能[1]。然而，由于哮喘內(nèi)在生物學(xué)機(jī)制以及臨床癥狀的異質(zhì)性，目前所采用的廣泛的用于哮喘控制的藥物在癥狀控制的療效上仍然存在局限性[2-3]。本研究旨在探討奧馬珠單抗治療不同呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)[4-5]水平的重度過(guò)敏性哮喘患者(severe allergic asthma，SA)的臨床效果，明確奧馬珠單抗的用藥指征，減少無(wú)效適應(yīng)證患者的用藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取廈門(mén)長(zhǎng)庚醫(yī)院自2019年3月至2021年1月收治的120例SA患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)全球哮喘防治倡議指南推薦的第4步治療措施，SA仍處于未控制狀態(tài)；至少對(duì)1種以上的常年過(guò)敏原致敏。排除標(biāo)準(zhǔn)：類(lèi)似哮喘癥狀的混雜情況者；預(yù)計(jì)奧馬珠單抗一次注射劑量<300 mg者。根據(jù)患者是否使用奧馬珠單抗，將其分為常規(guī)組與干預(yù)組，每組各60例。干預(yù)組：男性25例，女性35例；年齡18～65歲，平均年齡(30.65±9.63)歲。常規(guī)組：男性29例，女性31例；年齡18～67歲，平均年齡(30.72±9.73)歲。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。根據(jù)不同基線(xiàn)FeNO水平，將60例干預(yù)組患者分為A組(FeNO≥20 ppb)與B組(FeNO<20 ppb)，每組各30例。根據(jù)不同基線(xiàn)FeNO水平，將60例常規(guī)組患者分為C組(FeNO≥20 ppb)與D組(FeNO<20 ppb)，每組各30例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法 常規(guī)組患者僅接受布地奈德福莫特羅(160.0 μg∶4.5 μg)治療。干預(yù)組患者均接受布地奈德福莫特羅+300 mg奧馬珠單抗治療，每4周1次，共治療24周。布地奈德福莫特羅為復(fù)方制劑，其組分為布地奈德聯(lián)合富馬酸福莫特羅，2吸/次。奧馬珠單抗使用方法：根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)確定合適的給藥劑量與給藥頻率。每次給藥劑量為75～600 mg,按照需要分1～4次皮下注射。本研究單次注射劑量為300～600 mg，但因?yàn)樵缙谒幬镂催M(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)范圍，經(jīng)患者同意后均采用固定劑量300 mg，每4周1次，皮下注射。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) 記錄并比較常規(guī)組與干預(yù)組患者的哮喘控制測(cè)試(asthma control test，ACT)評(píng)分、最大呼氣中期流量(PEF25%～75%)、第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比(predicted forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1%)、第1秒用力呼氣量與用力肺活量的百分比(forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC)、急性發(fā)作次數(shù)。分別于治療前、治療后第4、8、12、20、24周，記錄并比較A組、B組患者的ACT、PEF25%～75%、FEV1、FEV1%、FEV1/FVC與急性發(fā)作次數(shù)。分析B組與D組、A組與C組患者的ACT、肺功能及急性發(fā)作次數(shù)差異率。

2 結(jié)果

2.1 干預(yù)組與常規(guī)組患者ACT、肺功能、急性發(fā)作次數(shù)比較 干預(yù)組與常規(guī)組患者的ACT評(píng)分、PEF25%～75%、FEV1、FEV1%、FEV1/FVC、急性發(fā)作次數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 干預(yù)組與常規(guī)組患者ACT、肺功能、急性發(fā)作次數(shù)比較

2.2 干預(yù)組與常規(guī)組患者急性發(fā)作次數(shù)比較 干預(yù)組與常規(guī)組患者治療前的1次、4次、5次的急性發(fā)作次數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 干預(yù)組與常規(guī)組患者急性發(fā)作次數(shù)比較/例(百分率/%)

2.3 不同F(xiàn)eNO水平患者治療前后ACT、肺功能與急性發(fā)作次數(shù)比較 A組患者治療后第20、24周的ACT評(píng)分高于B組，治療后第12、20、24周的PEF25%～75%高于B組，治療后第4、20周的FEV1高于B組，而治療后第4、8、12、24周的急性發(fā)作次數(shù)均低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與常規(guī)組相比，無(wú)論FeNO水平如何，干預(yù)組患者的ACT、PEF25%～75%、FEV1均有明顯改善，小氣道功能PEF25%～75%在第24周差異率最大。在A(yíng)組、C組患者中，自第8周起，A組患者急性發(fā)作次數(shù)減少，而在B組、D組患者中，僅在第24周有顯著性差異。見(jiàn)表3、圖1～3。

表3 A組、B組患者治療前后ACT、肺功能與急性發(fā)作次數(shù)比較

圖1 B組、D組患者ACT、肺功能以及急性發(fā)作次數(shù)差異率

圖2 A組、C組患者ACT、肺功能以及急性發(fā)作次數(shù)差異率

圖3 A組、B組患者ACT、肺功能以及急性發(fā)作次數(shù)差異率

3 討論

由于發(fā)病機(jī)制、臨床表型、癥狀嚴(yán)重程度、預(yù)后結(jié)果的不同，哮喘存在高度異質(zhì)性。近年來(lái)，隨著遺傳學(xué)、生物學(xué)與臨床特征的融合，以及對(duì)哮喘發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的提高，對(duì)哮喘進(jìn)行不同表型的鑒定已日趨成熟。根據(jù)哮喘發(fā)病所涉及的炎癥介質(zhì)因子類(lèi)型，可分為T(mén)h2-高表達(dá)型與Th2-低表達(dá)型。Th2相關(guān)炎癥介質(zhì)因子的高表達(dá)，是Th2高表型的主要特征，包括早發(fā)變態(tài)反應(yīng)型哮喘與晚發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘[2]。中性粒細(xì)胞型哮喘與肥胖相關(guān)型哮喘為T(mén)h2-低表型哮喘[3-7]。約40%～50%哮喘患者表現(xiàn)為T(mén)h2高表型的早發(fā)變態(tài)反應(yīng)型。這類(lèi)患者多在兒童時(shí)期開(kāi)始發(fā)病，多具備以下特點(diǎn)：變態(tài)反應(yīng)性；多重過(guò)敏；總血清免疫球蛋白E(serum immunoglobulin E，IgE)較高；FeNO含量較高；痰和血嗜酸性粒細(xì)胞增多；氣道骨膜蛋白增多。高水平的IgE、FeNO、嗜酸性粒細(xì)胞和氣道骨膜蛋白被認(rèn)為是Th2相關(guān)炎癥的生物標(biāo)志物。嗜酸性粒細(xì)胞、FeNO與晚發(fā)嗜酸粒細(xì)胞哮喘表型有關(guān)[2，8-9]。Th2-低表型的特點(diǎn)是廣泛存在的Th1和Th17驅(qū)動(dòng)的免疫、中性粒細(xì)胞炎癥、感染和氧化應(yīng)激。這些表型也與肥胖、系統(tǒng)性炎癥介質(zhì)、瘦蛋白等不同細(xì)胞因子水平升高有關(guān)。奧馬珠單抗為美國(guó)食品和藥物管理局和歐洲藥物管理局批準(zhǔn)的第一種用于治療嚴(yán)重哮喘的生物藥物[10]。奧馬珠單抗為一種重組人源化單克隆抗體，選擇性地結(jié)合血液中的游離IgE，從而降低血液中游離IgE水平。對(duì)于過(guò)敏性嗜酸粒細(xì)胞型SA患者，高水平血IgE，至少對(duì)一種常年過(guò)敏原的致敏，奧馬珠單抗皮下注射應(yīng)該被認(rèn)為是首選的生物療法。

有研究報(bào)道，當(dāng)痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥2.5%時(shí)，相應(yīng)的FeNO≥20 ppb[11]。因此，本研究以FeNO≥20 ppb為劃分FeNO高低水平的分界線(xiàn)。對(duì)于FeNO ≥20 ppb的SA患者，固定劑量的奧馬珠單抗治療效果更為明顯。FeNO≥20 ppb的SA患者，每4周添加奧馬珠單抗300 mg，可明顯改善SA患者肺功能。對(duì)于Th2-高表達(dá)型患者，奧馬珠單抗可在早期改善患者的小氣道功能，改善小氣道的慢性炎癥與管壁重塑，從而改善SA患者的預(yù)后。本研究中發(fā)現(xiàn)1例對(duì)奧馬珠單抗無(wú)明顯反應(yīng)的難治性哮喘患者。該患者為14歲男性青少年，哮喘病史10年，F(xiàn)eNO測(cè)定為19 ppb,外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，同時(shí)對(duì)多種過(guò)敏原過(guò)敏，經(jīng)過(guò)規(guī)范化塵螨變應(yīng)原疫苗制劑(安脫達(dá))皮下注射脫敏3年，哮喘控制評(píng)分以及肺功能中反應(yīng)小氣道功能的PEF25%～75%均無(wú)明顯改善。脫敏治療3年后，進(jìn)行皮下注射奧馬珠單抗6個(gè)周期，肺功能以及哮喘控制評(píng)分無(wú)明顯改善。根據(jù)此患者的臨床生物學(xué)特征，考慮該患者為T(mén)h2-低表達(dá)型SA患者。目前，Th2-低表達(dá)型SA患者多應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素、支氣管熱成形術(shù)或伊馬替尼治療[14]。因此，有效識(shí)別治療嚴(yán)重哮喘的特異性生物標(biāo)志物已成為生物類(lèi)制劑治療選擇的基礎(chǔ)。生物制劑治療取代了基于非特異性藥物(如皮質(zhì)類(lèi)固醇和支氣管擴(kuò)張劑)的傳統(tǒng)策略[15]。

本研究結(jié)果顯示，治療前，常規(guī)組和干預(yù)組的兩組患者的ACT評(píng)分、FeNO、FEV1、FEV1/FVC、急性發(fā)作次數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這表明，兩組治療前基線(xiàn)水平無(wú)差異，具有可比性。本研究結(jié)果還顯示，與常規(guī)組比較，無(wú)論FeNO水平如何，干預(yù)組患者的ACT、PEF25%～75%、FEV1均有明顯改善，小氣道功能PEF25%～75%在第24周差異率最大。這表明，奧馬珠單抗可改善患者的小氣道功能、小氣道的慢性炎癥與管壁重塑，從而改善SA患者的預(yù)后。本研究結(jié)果還顯示，A組和C組患者中，自第8周起，A組患者急性發(fā)作次數(shù)較少，而在B組、D組患者中，僅在第24周才有顯著性差異。這表明，奧馬珠單抗對(duì)于SA患者小氣道的炎癥控制和重塑影響在干預(yù)早期并不明顯，而在使用24周之后可出現(xiàn)明顯的功能改善。

綜上所述，高FeNO水平的SA患者，每4周添加奧馬珠單抗300 mg，可明顯改善SA患者肺功能，尤其對(duì)小氣道功能的改善更為顯著。