馮 矗， 羅 浩， 萬柳華， 李曉宇， 劉古月， 陳 飛

1.南華大學衡陽醫(yī)學院，湖南 衡陽 421099；2.上海普陀區(qū)人民醫(yī)院 普外科，上海 200060

膽囊結(jié)石是臨床上的一種常見病及多發(fā)病，多見于成年女性。流行病學研究顯示，我國膽囊結(jié)石患者占普外科住院患者的10%以上，且發(fā)病率有逐年增高的趨勢[1-3]。目前，腹腔鏡下膽囊切除術(shù)是對膽囊結(jié)石患者創(chuàng)傷最小，最有效的治療“金標準”[4]。但臨床上許多患者(如圍術(shù)期風險高的患者、兒童、孕婦等特定人群)并不適合手術(shù)[5]，需要其他輔助治療(如藥物治療、物理治療等)作為外科手術(shù)切除的補充方法。筆者對治療膽囊結(jié)石藥物的研究進展作一綜述，以期為膽囊結(jié)石患者制訂個體化治療策略提供理論依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 膽囊結(jié)石的發(fā)生機制

膽囊結(jié)石按成分主要分為膽固醇結(jié)石、黑色素結(jié)石和混合性結(jié)石，其中，膽固醇結(jié)石及膽固醇成分為主的混合性結(jié)石占所有結(jié)石的80%以上。有研究發(fā)現(xiàn)，膽囊、膽總管、肝內(nèi)膽管等位置結(jié)石生成與人體中的膽固醇飽和度升高密切相關(guān)[6]。在膽汁飽和的情況下一旦出現(xiàn)膽固醇含量大于微膠粒溶解度上限，多余的膽固醇以單層磷脂泡溶解在膽汁中形成一種不穩(wěn)定的懸浮，易形成膽固醇結(jié)晶，逐漸形成膽固醇結(jié)石[7]。此外，膽囊功能性障礙、黏性蛋白質(zhì)大分子、腸道功能紊亂等因素為膽囊結(jié)石發(fā)生創(chuàng)造了有利條件。針對以上膽囊結(jié)石的發(fā)生機制，臨床可以通過不同類型的藥物干預改變膽囊結(jié)石發(fā)生的病理過程，以降低成石危險。

2 藥物治療分類

2.1 溶石類藥物 溶石類藥物的主要作用原理是降低患者血液和膽汁中的膽固醇含量，繼而促進人體膽囊內(nèi)的膽固醇結(jié)石及附著在膽囊壁上的膽固醇晶體消融。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)是溶石類最具代表性的藥物之一，是一種多功能親水性膽汁酸，以膽酸、豬去氧膽酸、鵝去氧膽酸等起始用料化學合成[8]。UDCA的溶石效果受到美國食品藥品監(jiān)督管理局的肯定，經(jīng)過美國多中心、大病例數(shù)據(jù)的聯(lián)合研究后得到循證證據(jù)支持，在1997年被認證為治療膽囊結(jié)石的臨床一線用藥。UDCA通過親水性特性膽汁中促進形成特殊的液晶中間相來溶解膽固醇高結(jié)石，還可以通過抑制消化道吸收膽固醇進一步減少人體膽固醇酯的飽和度，加快藥物溶解膽囊結(jié)石。國外研究報道，UDCA除以上功效外，還具有抗炎、抗凋亡的作用[9]。但是也有相關(guān)研究報道，使用UDCA溶石治療需要長期使用，藥物適應(yīng)證范圍較窄，需慎重使用[10-11]。

2.2 他汀類藥物 目前，臨床治療膽囊結(jié)石最常用的一線他汀類藥物主要有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等，這些藥物均為 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的競爭性抑制劑。國內(nèi)外多項研究證實，他汀類藥物可以顯著降低人體膽汁中膽固醇的比例，有效地延長附著在膽囊壁上的膽固醇結(jié)晶形成過程及成核時間，降低罹患膽囊結(jié)石的概率[11-12]。國外大型多中心回顧性流行病學研究顯示，他汀藥物通過提高人體血液中的高密度脂蛋白含量、抑制肝細胞合成膽固醇，從而長久地減少中老年患者罹患膽囊結(jié)石的風險[13-15]。在這些研究中，Bodmer等[13]對五百萬患者的疾病數(shù)據(jù)庫進行回顧性病例對照研究，發(fā)現(xiàn)長期使用他汀類藥物的中老年患者切除膽囊的概率較其他人群低約2%。與UDCA不同的是，他汀類藥物防治膽囊結(jié)石的相關(guān)研究均為回顧性研究，始終缺乏足夠的國內(nèi)外循證學證據(jù)，仍需對其進行深入探索。

2.3 脂感應(yīng)核受體相關(guān)藥物 脂感應(yīng)核受體在人體維持脂質(zhì)代謝平衡方面起重要作用。通過藥物激活或抑制這些核受體可免于罹患膽囊結(jié)石[16]。這些受體中，以肝X受體(liver X receptor，LXR)和法尼酯衍生物X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)為重要代表，負責轉(zhuǎn)運三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體。而三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體廣泛存在于人體肝細胞表面，參與介導人體內(nèi)膽固醇的合成和分泌。

目前，全球進入臨床研究階段的FXR激動劑有6種(Obeticholic acid、EDP-305、Cilofexor、Tropifexor、LMB763、PXL007)，可有效降低肝脂質(zhì)的累積,降低肝炎的發(fā)生風險。肝細胞中的膽鹽、磷脂主要由ABCB4(多藥耐藥蛋白3)和ABCB11(膽鹽輸出泵蛋白)轉(zhuǎn)運，而FXR決定了維持膽固醇、甘油三酯和膽汁酸三者之間動態(tài)平衡的基因表達水平[17]。FXR是參與膽紅素代謝在人體內(nèi)高度表達的核受體，而膽汁酸是FXR的自然配體，通過各種途徑激活FXR不僅可以減少肝細胞中的膽汁酸池量，降低膽汁酸合成，且可促進其與甘氨酸或牛磺酸相結(jié)合。動物研究證實，F(xiàn)XR激動劑可顯著降低小白鼠膽囊結(jié)石的發(fā)生風險，避免膽囊內(nèi)膽汁淤積，甚至有降低膽囊癌和肝癌風險的作用[18]。

LXR是脂感應(yīng)核受體家族的另一個主要成員，其作用原理主要是調(diào)節(jié)泡沫細胞水平。LXR受LXRα/β調(diào)控，通過影響泡沫細胞間接發(fā)揮抗炎及促進膽固醇逆向轉(zhuǎn)運的作用。有研究表明，LXR是參與脂質(zhì)代謝和膽固醇合成的重要“調(diào)控元件”，一旦LXR被激活，其通過三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白G1、A1和cytochrome7A1等，促進人體內(nèi)膽固醇的分泌[19]。因此，臨床可以將以LXR拮抗劑為主要成分的藥物應(yīng)用于高危人群，起到防治以膽固醇成分為主的膽囊結(jié)石效用。

2.4 依澤替米貝 依澤替米貝可抑制小腸對食物中膽固醇的吸收，從而降低膽囊結(jié)石發(fā)生率。一項動物研究發(fā)現(xiàn)，十二指腸和空腸對食物中膽固醇吸收效率與膽囊膽固醇結(jié)石發(fā)生率呈顯著正相關(guān)[20]。依澤替米貝主要通過與十二指腸、空腸上膜蛋白競爭性結(jié)合，抑制其吸收食物中的膽固醇類物質(zhì)，可有效控制特定高危人群血液和膽汁中的膽固醇指數(shù)，從而降低罹患膽囊膽固醇結(jié)石的風險。近年來，多項國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，依澤替米貝可以降低膽囊結(jié)石直徑并減少其個數(shù)，緩解膽石癥患者的癥狀和體征[21-22]。Lauridsen等[22]在丹麥追蹤長期服用依澤替米貝的患者發(fā)現(xiàn)，部分患者結(jié)石消失，結(jié)合病史及影像學檢查考慮與長期服用依澤替米貝有關(guān)，依澤替米貝有一定概率可溶解膽固醇結(jié)石；此外，保膽取石術(shù)后長期服用依澤替米貝可以降低膽囊結(jié)石復發(fā)率；該研究還發(fā)現(xiàn)，膽囊結(jié)石患者每天口服20 mg依澤替米貝，持續(xù)30 d以上復查血脂功能，大部分患者的膽固醇飽和指數(shù)及濃度均顯著降低，但并不改變現(xiàn)有膽汁中的膽鹽水平。依澤替米貝可抑制肝、十二指腸、空腸細胞中Niemann-Pick C1-like 1，其與囊泡上膜蛋白牢牢結(jié)合，使小腸減少對食物中脂類的吸收，降低人體內(nèi)膽固醇水平。

2.5 灌注溶石療法 灌注溶石療法是指直接將藥物灌入膽囊內(nèi)，常用的藥物有二甲基亞砜胺、1%依地酸鈉、白芨加甲基叔丁醚[23-24]。臨床常通過兩種途徑完成此操作，一種為在超聲引導下經(jīng)皮、經(jīng)肝穿刺將導管置入膽囊，另一種為通過纖維十二指腸鏡逆行放置鼻膽囊管后灌注藥物。此類治療方式操作花費時間均較長，老年患者難以耐受，且步驟繁瑣，灌注藥物可能導致膽囊內(nèi)膜受損，繼而發(fā)生膽囊炎、胰腺炎、膽管炎、溶血等并發(fā)癥及不良反應(yīng)，目前臨床已較少采用。

2.6 中醫(yī)療法 中醫(yī)療法治療膽囊結(jié)石主要采用中藥內(nèi)服、中成藥內(nèi)服、針灸等方法，常用的中藥包括加味四逆三金湯、利膽化石方等。有研究表明，以陳皮、丹參為主的復合制劑和他汀類藥物類似，具有一定抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶作用，長期服用該制劑可以減少膽汁和血液中膽固醇占比，降低膽固醇飽和指數(shù)[6]。但目前，中藥療法未經(jīng)過大規(guī)模臨床研究證實，尚缺乏確切的循證學依據(jù)。

3 結(jié)論

UDCA作為防治親水性膽汁酸性膽囊結(jié)石的一線藥物，其溶石效果及在預防膽囊結(jié)石復發(fā)方面受到廣泛關(guān)注。目前，有許多尚未研究的分子有可能成為藥物治療膽囊結(jié)石的靶點，如同為脂感應(yīng)核受體亞家族的成員之一的PXR、HMGR和CYP7A1等，這些均為作用于肝細胞，調(diào)控膽汁中膽固醇轉(zhuǎn)運的酶。此外，肝組織B類清道夫受體等作用于肝細胞中調(diào)控膽固醇代謝的酶也是未來分子靶點研究的熱點。筆者認為，隨著國內(nèi)外各類研究不斷深入，脂感應(yīng)核受體中的FXR 激動劑/LXR 拮抗劑在進入臨床試驗階段后會在藥物預防和治療膽囊結(jié)石方面起到重要作用。

綜上所述，臨床對膽道結(jié)石的治療選擇應(yīng)制定個體化的治療策略，將幾種治療方式結(jié)合，取長補短，使患者臨床獲益。