周 曄 華海應(yīng) 王志清 吳 霜 高華強 江南大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，江蘇省無錫市 214000

骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組起源于造血干細胞，以血細胞發(fā)育異常伴高風(fēng)險向急性白血病轉(zhuǎn)化為特征的高度異質(zhì)性惡性血液病，常見于老年患者。老年患者基礎(chǔ)病多，尤其是較高?；颊撸渲委熌褪苄圆?，往往預(yù)后差，生存時間更短。故老年MDS的治療目標(biāo)不是以治愈疾病為目的，而是改善造血、提高生活質(zhì)量，延緩疾病向急性白血病進展，從而延長生存期。患者在治療過程中極易繼發(fā)感染、出血等情況，其中又以肺部感染多見，部分患者因感染而不得不中斷或延緩治療。老年MDS患者合并肺部感染時，病原菌主要為革蘭陰性桿菌、革蘭陽性球菌、真菌等，由非結(jié)核分枝桿菌引起的肺部感染病例很少見。我科近期對1例不明原因肺部感染的老年MDS患者行血液高通量病原菌檢測提示存在“鳥—胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群”，經(jīng)治療后取得明顯療效?，F(xiàn)將病例報道如下，并結(jié)合文獻學(xué)習(xí)以提高對疾病的認識。

1 病例資料

患者男性，75歲，有“冠心病、高血壓病、肺氣腫及血糖偏高”史。于2019年6月因“胸悶”查血細胞分析(2019年6月27日):白細胞:2.6×109/L、中性粒細胞計數(shù):1.4×109/L、血紅蛋白:45g/L、血小板:329×109/L。骨髓細胞學(xué)檢查：MDS-EB1可能(全片原始細胞占6%)。骨髓流式細胞學(xué)：髓系原始細胞比例偏高(3.2%)，CD38表達減弱，表型異常；粒系以中幼粒細胞及之后階段為主，比例減低，未見明顯分化抗原表達異常；紅系部分細胞CD36/CD71表達減弱或缺失；單核細胞和淋巴細胞未見異常表型。染色體核型：可見克隆性異常+8。入院診斷：骨髓增生異常綜合征EB-1(IPSS 1.5分中危-2，IPSS-R 5.5分高危)。2019年7月15日、2019年8月21日、2019年9月19日先后3次予“地西他濱10mg×5d”方案治療。2019年10月15日復(fù)查骨髓細胞學(xué)：骨髓增生活躍，粒紅比1.21∶1，原始細胞占5.5%。MDS相關(guān)骨髓流式細胞學(xué)：髓系原始細胞比例偏高(2.9%)，CD38、CD117表達減弱，表型異常。2019年10月17日、2019年11月17日、2019年12月15日分別予“地西他濱20mg×5d”治療。2020年1月13日復(fù)查骨髓細胞學(xué)：骨髓增生活躍低水平，原始細胞稍多，占4%。2020年1月14日起予“地西他濱30mg×5d”治療。治療期間患者體溫均正常，血常規(guī)提示白細胞、血小板基本正常，輸紅細胞次數(shù)有所減少。2020年2月10日，患者擬再次行“地西他濱”治療而入院，此時患者偶有干咳，無發(fā)熱氣急等不適，肺部聽診無干濕啰音。入院后行肺CT檢查(2020年2月10日):兩肺氣腫，兩肺散在炎癥，建議治療后復(fù)查。兩肺下葉多枚微小結(jié)節(jié)，炎性結(jié)節(jié)可能。遂加用“頭孢曲松他唑巴坦”抗感染治療，其間查降鈣素原檢測:0.06ng/ml(正常范圍0～0.05ng/ml)；G試驗:169pg/ml(正常范圍0～100pg/ml)，又加用“氟康唑”治療真菌感染。治療2周后復(fù)查肺CT(2020年2月27日):兩肺氣腫，兩肺散在炎癥，較前(2020年2月10日)略微好轉(zhuǎn)，左肺尖、兩肺下葉多枚微小結(jié)節(jié)，考慮炎性結(jié)節(jié)。為進一步明確肺部病灶性質(zhì)，經(jīng)患方同意，送檢血液高通量病原學(xué)檢測，2d后報告提示鳥—胞內(nèi)分枝桿菌感染，基因組覆蓋度0.002 483%(152/6 121 894)。再次詢問病史，患者訴其家屬平時愛好喂養(yǎng)飛鴿，每日均與飛鴿有接觸。臨床考慮患者肺部病灶由鳥—胞內(nèi)分枝桿菌感染引起可能性大，與患方充分溝通后，2020年3月4日起予“乙胺丁醇、克拉霉素、利福平”診斷性治療，并出院門診隨訪。1個月后復(fù)查肺CT(2020年4月24日)：左肺下葉及右肺中、下葉少許纖維條索灶，較前片炎癥明顯吸收，兩肺氣腫，兩肺斜裂旁微小結(jié)節(jié)灶較前片未見明顯變化。提示取得明顯療效(圖1)。囑其繼續(xù)口服藥物鞏固治療。

圖1 復(fù)查肺CT

2 討論

非結(jié)核分枝桿菌病(NTM)系由人、牛結(jié)核分枝桿菌和麻風(fēng)分枝桿菌以外的分枝桿菌引起的疾病。常見的有鳥分枝桿菌復(fù)合群(Mycobacterium avium complex，MAC)、蟾蜍分枝桿菌、龜分枝桿菌等[1]。Simon等[2]報道東亞地區(qū)NTM肺病67.2%是由MA引起。MAC最初被認為是鳥和豬的重要病原體，近年來發(fā)現(xiàn)同樣可以感染人，其感染能力較弱，對于免疫受損患者可能成為重要環(huán)境病原體，但合并發(fā)生于血液病患者鮮有報道。鳥分枝桿菌主要感染形式為播散性感染。骨髓增生異常綜合征及急性白血病等惡性血液病患者，由于疾病本身腫瘤細胞浸潤或接受化療藥物治療后，大多免疫力低下，成為各種機會菌感染的目標(biāo)。NTM通常是在機體防御能力低下的情況下發(fā)生，而且通常是作為繼發(fā)性或伴隨性疾病發(fā)生，但感染后只有極少數(shù)人發(fā)病。機會性感染是NTM 致病性的一個顯著特點[3]。NTM肺病的發(fā)病率為抗酸桿菌感染中2.5%。其臨床表現(xiàn)不典型，有以下特點：(1)病史長；(2)癥狀輕，主要癥狀有發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咯血等，故常被誤診為支氣管擴張、肺結(jié)核、慢性支氣管炎等；(3)癥狀與胸部影像學(xué)表現(xiàn)不相稱: 癥狀常較輕，而胸部影像學(xué)常顯示病變范圍廣；(4)臨床應(yīng)用常規(guī)抗結(jié)核藥物療效差；(5)耐藥率高；(6)痰細菌學(xué)復(fù)發(fā)率高[4]。部分MAC肺病患者在進行菌種鑒定前可被誤診為支氣管擴張合并感染[5]。本例患者臨床癥狀不典型，經(jīng)常規(guī)抗感染治療效果不佳，但臨床診斷依據(jù)不足。根據(jù)宏基因組學(xué)二代測序(mNGS)技術(shù)，提示鳥—胞內(nèi)分枝桿菌感染。mNGS對厚壁和胞內(nèi)菌微生物檢出率低(即陽性率比較低)，但特異性較高，即使在檢測報告中某種厚壁菌或胞內(nèi)菌檢出的序列數(shù)不是很高，臨床也要考慮其為致病菌的可能[6]。傳統(tǒng)的病原微生物檢測主要包括形態(tài)學(xué)檢測、培養(yǎng)分離、生化檢測、免疫學(xué)檢測和核酸檢測等，目前在臨床上廣泛應(yīng)用，但在敏感性、特異性、時效性、信息量等方面存在局限，mNGS技術(shù)直接對臨床樣本中的核酸進行高通量測序，通過分析臨床標(biāo)本中微生物的DNA/RNA 含量與豐度來判斷致病菌，能夠客觀快速地檢測樣本中較多的病原微生物(包括細菌、真菌、病毒、寄生蟲等)，且不需要特異性擴增，對罕見病原菌有診斷優(yōu)勢，尤其適用于疑難感染和急危重癥診斷[7-8]。治療上針對NTM肺病，共識及指南推薦新型大環(huán)內(nèi)酯類藥物、氟喹諾酮類藥物、利福霉素類藥物、頭孢西丁、四環(huán)素類、碳青霉烯類、乙胺丁醇、氨基糖苷類藥物、磺胺類、噁唑烷酮類藥物等10類藥物[9]。研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類藥物單獨給藥極易產(chǎn)生耐藥性，但聯(lián)合應(yīng)用可降低大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療過程中的耐藥率[10]。本病例采用“乙胺丁醇、克拉霉素、利福平”3種藥物治療后肺部病灶明顯好轉(zhuǎn)。由此可見，對于惡性血液病不明原因肺部感染需要反復(fù)多次病原學(xué)檢測，有條件可借助于mNGS技術(shù)，以期望盡快明確病原體，指導(dǎo)臨床診療。