宋君麗 易 芳 劉 敏 鞏 固

1 川北醫(yī)學(xué)院，四川省南充市 637000； 2 中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院麻醉科

全球每年進(jìn)行約3.1億次外科手術(shù)，這些患者都不可避免地接受額外氧吸入療法，特別在使用肌松藥物的全身麻醉手術(shù)中。圍手術(shù)期氧療具有許多優(yōu)勢(shì)，包括高氧預(yù)處理使心肌可以更好地耐受缺血，降低術(shù)后傷口感染率以及減少體外循環(huán)期間產(chǎn)生的氣體微栓子，增加對(duì)呼吸暫停和呼吸功能不全的耐受性以防止術(shù)中缺氧。臨床工作中為避免缺氧的額外氧療行為以及缺乏準(zhǔn)確及時(shí)的監(jiān)測(cè)，輸送過量氧氣在機(jī)械通氣患者中很常見，加之目前沒有明確的輸氧標(biāo)準(zhǔn)，于是有大量關(guān)于圍手術(shù)期輸氧水平的研究，以平衡消除全麻手術(shù)病理生理改變的益處和高氧損傷的不利。

1 圍手術(shù)期氧療對(duì)重要臟器功能的影響

1.1 肺臟 圍手術(shù)期短期應(yīng)用高氧會(huì)降低肺血管阻力，導(dǎo)致肺循環(huán)血容量增加，區(qū)域肺灌注重分布，改善通氣血流比值不平衡所致的低氧血癥。但是，健康人群暴露于純氧可能導(dǎo)致肺不張、黏膜纖毛清除受損和氣管支氣管炎、肺泡蛋白滲漏、肺泡巨噬細(xì)胞白三烯表達(dá)增強(qiáng)和肺泡中性粒細(xì)胞增加。已有大量證據(jù)表明吸入高濃度氧對(duì)肺功能有害，包括由ROS引起的細(xì)胞毒性導(dǎo)致氣體交換受損和由肺泡塌陷引起的肺不張[1]。機(jī)械通氣過程中，不可避免存在通氣相關(guān)肺損傷和麻醉藥物毒性作用，該因素也可協(xié)同高氧所致的肺損傷。

因此，術(shù)后呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥(Postoperative Pulmonary Complication,PPC)相對(duì)常見，發(fā)生率為2%～19%，明顯延長住院時(shí)間，增加死亡率和醫(yī)療成本。Staehr-Rye等[1]回顧性分析73 922 名接受非心胸手術(shù)患者的臨床數(shù)據(jù)，尚未發(fā)現(xiàn)高氧治療的益處，Logistic回歸分析顯示PPC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨著吸入氧濃度的升高而增加。肺不張程度也隨著吸入氧濃度(Fraction of Inspired Oxygen, FiO2)增加呈劑量依賴性增加，手術(shù)中使用高濃度氧通氣策略的確會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生不利影響。Park等[2]研究顯示麻醉期間低FiO2通氣策略能降低術(shù)后肺不張的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，同時(shí)并不增加低氧合事件的發(fā)生。長期高氧的損傷作用是確定的，然而PPC與高氧時(shí)間、手術(shù)類型、患者年齡、麻醉手術(shù)期管理以及圍手術(shù)期護(hù)理等因素密切相關(guān)，高氧損傷在健康人群中不一定會(huì)導(dǎo)致臨床癥狀，因此部分研究并未顯示出FiO2水平對(duì)PPC明顯益處。Cohen等[3]研究發(fā)現(xiàn)肺氧合功能和PPC在低FiO2組和高FiO2組無明顯差異，最近一份研究也顯示出相同的結(jié)論[4]。

在臨床工作中，吸入高濃度氧氣有增加肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)，PPC及氧合功能不隨FiO2水平明顯改變。因此，在實(shí)踐中可以將FiO2調(diào)整到不發(fā)生缺氧的最低FiO2，避免潛在高氧損傷，但還需要有力的臨床證據(jù)支撐。

1.2 腦 隨著全球進(jìn)入老年化時(shí)代，將有更多老年人接受手術(shù)麻醉，圍手術(shù)期重要臟器保護(hù)顯得極其重要。盡管成年人大腦僅重約1 400g，但其占了全身基礎(chǔ)氧氣消耗量近20%，即便是短暫性缺血也會(huì)導(dǎo)致大量神經(jīng)變性。在健康人群中，高氧會(huì)導(dǎo)致腦血管收縮，腦血流量減少11%～33%，產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)損傷，基于此，相關(guān)指南提倡并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)危重患者氧飽和度維持在94%～98%。

圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙(Perioperative Neurocognitive Disorders, PND)是圍手術(shù)期神經(jīng)系統(tǒng)損傷的表現(xiàn)和術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，特別是接受大手術(shù)或心臟手術(shù)的老年患者。2009 年，Slater等[5]研究發(fā)現(xiàn)局部腦氧飽和度(rScO2)的去飽和分?jǐn)?shù)低于50%與CABG手術(shù)后認(rèn)知功能下降和住院時(shí)間延長顯著相關(guān)。另一份前瞻性研究中，接受心臟手術(shù)患者手術(shù)結(jié)束時(shí)低rScO2與術(shù)后認(rèn)知功能下降相關(guān)[6]，這些研究提示了手術(shù)麻醉過程中大腦低氧合狀態(tài)可能是患者發(fā)生PND的因素之一。同時(shí)，大腦中不飽和脂質(zhì)、葡萄糖、線粒體、鈣、谷氨酸、抗氧化防御系統(tǒng)、氧化還原活性金屬離子等因素，使得其很容易受到氧化應(yīng)激的影響[7]。最近Kupiec等[8]發(fā)表的一份回顧性分析研究顯示，體外循環(huán)期間高氧可能是術(shù)后譫妄(Postoperative Delirium, POD)發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，POD陽性組中嚴(yán)重高氧血癥(PaO2≥200mmHg，1mmHg=0.133kPa)的發(fā)生率較高(100% VS 78%)，PaO2約250mmHg時(shí)，譫妄發(fā)生率最高。Lopez等[9]觀察了310名心臟手術(shù)患者，結(jié)果顯示術(shù)中腦缺氧后高氧再灌注與心臟手術(shù)后POD獨(dú)立相關(guān)，表明氧化損傷可能介導(dǎo)了這一關(guān)聯(lián)過程。此外，腦高氧程度也與POD的發(fā)生相關(guān)，而不是腦缺氧。這份研究觀察了腦氧飽和度和POD的關(guān)聯(lián)，但是心臟外科手術(shù)存在其他干擾因素以及NIRS技術(shù)的誤差都使得其結(jié)論需要前瞻性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。在此基礎(chǔ)上，Shahzad等[10]前瞻性觀察了術(shù)中FiO2和PND的聯(lián)系，該研究結(jié)果和現(xiàn)在多數(shù)前瞻性研究并未顯示出FiO2水平和PND甚至術(shù)后腦卒中及TCI的明確關(guān)聯(lián)。但是，大腦對(duì)氧具有高度敏感性，無論是手術(shù)麻醉過程中低氧合還是缺氧后高氧再灌注都會(huì)對(duì)患者大腦產(chǎn)生不利影響，術(shù)中利用合適的監(jiān)測(cè)方式并維持腦部代謝氧合穩(wěn)定顯得極其重要。

1.3 心血管系統(tǒng) 大量證據(jù)表明不同氧合水平對(duì)心血管系統(tǒng)具有廣泛的影響，圍手術(shù)期中高氧狀態(tài)對(duì)機(jī)體體循環(huán)和肺循環(huán)存在不同作用，包括后負(fù)荷的增加和前負(fù)荷的減少，最終降低心輸出量，血管阻力呈劑量相關(guān)性增加。Waring等[11]發(fā)現(xiàn)給健康志愿者面罩輸氧1h可以降低心率和心臟指數(shù)，同時(shí)增加全身血管阻力和平均動(dòng)脈壓，冠狀動(dòng)脈阻力顯著增加(21.5%～40.9%)，冠狀動(dòng)脈血流量顯著減少(健康受試者平均減少率為 17.1%，冠心病患者減少率為7.9%～28.9%)。Stub等[12]的研究結(jié)果顯示對(duì)無缺氧的ST段抬高型心肌梗死患者進(jìn)行額外氧氣治療可能會(huì)增加早期心肌損傷和發(fā)病后6個(gè)月的心肌梗死面積?；诖?，歐洲心臟病學(xué)會(huì)2017 年ST段抬高型心肌梗死管理指南不建議對(duì)SaO2≥90%的患者常規(guī)吸入氧氣治療[13]。此外，有大量研究發(fā)現(xiàn)高氧預(yù)處理對(duì)缺血心肌具有保護(hù)作用：研究發(fā)現(xiàn)高氧預(yù)處理減少心肌缺血再灌注后心肌梗死面積、再灌注后誘發(fā)的心律失常和改善心臟功能[14-15]。Ruetzler等[16]研究發(fā)現(xiàn)沒有證據(jù)支持接受結(jié)直腸手術(shù)患者術(shù)中高氧會(huì)增加術(shù)后心血管系統(tǒng)并發(fā)癥概率。

由此可見，在發(fā)生預(yù)知缺氧前的高氧預(yù)處理可能會(huì)產(chǎn)生積極有利作用，避免缺氧或改善缺氧狀態(tài)，鑒于高氧對(duì)機(jī)體心血管系統(tǒng)的生理作用特點(diǎn)以及高氧本身的氧化應(yīng)激和致炎癥作用，對(duì)有并發(fā)心血管系統(tǒng)疾病或低心肺儲(chǔ)備的患者進(jìn)行氧療時(shí)應(yīng)平衡氧合和不利影響。

2 其他影響

2.1 手術(shù)部位感染 世界衛(wèi)生組織定義手術(shù)部位感染(Surgical Site Infection, SSI)為在解剖學(xué)上與在手術(shù)室進(jìn)行的外科手術(shù)相關(guān)且在手術(shù)前不存在的感染，該報(bào)告建議接受全身麻醉并行氣管插管的成年患者應(yīng)在術(shù)中接受80%的FiO2。氧氣的抗菌作用是由Knighton等在1980 年代提出，對(duì)病原體氧化殺傷取決于由還原型輔酶Ⅱ催化產(chǎn)生的O2-，該反應(yīng)速度依賴于PO2。2000年Greif等[17]發(fā)表了一項(xiàng)研究顯示感染風(fēng)險(xiǎn)與術(shù)后組織氧合負(fù)相關(guān)，F(xiàn)iO2為80%的結(jié)直腸切除術(shù)患者SSI的發(fā)生率顯著降低。Belda等[18]納入了300 名結(jié)直腸切除術(shù)患者，他們?cè)谛g(shù)中和術(shù)后6h被隨機(jī)分配到FiO2為30%或80%，結(jié)果顯示接受30%氧氣的患者中有24.4%的患者發(fā)生SSI，而接受80%氧氣的患者中只有14.9%。雖然在很多研究中都顯示出吸入高濃度氧氣對(duì)SSI有所裨益，但是其樣本量都遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足以檢驗(yàn)出差異，高偏倚風(fēng)險(xiǎn)也使得圍手術(shù)期高氧治療的益處有待進(jìn)一步研究。Kurz等[19]通過5 749名例接受腸道手術(shù)患者進(jìn)行前瞻性干預(yù)研究，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充氧氣不能降低SSI的發(fā)生率，de Jonge等[20]的研究結(jié)果也未顯示出術(shù)中增加FiO2對(duì)SSI的裨益。總之，目前沒有有力的證據(jù)支持吸入高濃度氧氣可降低所有類型手術(shù)患者SSI的發(fā)生率，仍需大樣本多中心的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。

2.2 長期預(yù)后 Eastwood等[21]在對(duì)152 680名機(jī)械通氣患者的病例資料進(jìn)行回顧性分析，提示院內(nèi)死亡率和缺氧存在正相關(guān)，而與入ICU前24h的患者高PaO2無關(guān)。另一份多中心前瞻性研究顯示，保守氧療組和常規(guī)吸氧組的呼吸機(jī)使用和死亡率無明顯差異，但是保守氧療可能對(duì)疑似缺氧缺血腦病患者有益[22]。正如既往研究發(fā)現(xiàn)自由氧療會(huì)增加死亡率而不會(huì)改善其他重要結(jié)局[23],2015年Helmerhorst等[24]納入49 000多名患者的Meta分析顯示，高氧狀態(tài)患者院內(nèi)死亡率的比值比為1.38，與入院診斷無關(guān)。在此基礎(chǔ)上，Helmerhorst等[25]的另一份研究表明，重度高氧血癥(PaO2>200mmHg)比輕度高氧血癥(PaO2120～200mmHg)顯示出更高的死亡率，調(diào)整后的院內(nèi)死亡率在PaO2為120～160 mmHg內(nèi)最小。這與之前的一項(xiàng)研究所呈現(xiàn)的結(jié)果相似，該研究納入了36 000多名患者，de Jonge等[26]揭示了死亡率與PaO2之間的“U”型關(guān)系，即PaO2在110～150mmHg的區(qū)間內(nèi)死亡率較低，較低水平或更高的PaO2致患者于更大死亡風(fēng)險(xiǎn)中。該研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了防止長時(shí)間過度氧合的危害，即便是輕度高氧和暴露時(shí)間的累加也會(huì)對(duì)患者造成不良的結(jié)局。因此，圍手術(shù)期氧療的潛在風(fēng)險(xiǎn)不應(yīng)該只用脈搏氧飽和度或PaO2評(píng)判，需要確立更多更準(zhǔn)確的指標(biāo)來預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)和指導(dǎo)臨床治療。

部分研究佐證了圍手術(shù)期高FiO2的安全性，即不增加主要并發(fā)癥、死亡率[27]。目前沒有明顯理由限制高FiO2在其他系統(tǒng)并發(fā)癥的患者中的使用，同時(shí)，存在部分證據(jù)支持高氧對(duì)嚴(yán)重系統(tǒng)并發(fā)癥患者的不利方面。

3 小結(jié)

保證患者在手術(shù)甚至整個(gè)圍手術(shù)期內(nèi)氧合充足和器官組織灌注十分重要，在某些情況下，短時(shí)間的高濃度氧療會(huì)增加患者的治療安全性，例如在麻醉誘導(dǎo)期間和為患者插管以延遲呼吸暫停期間低氧血癥的發(fā)生。顯而易見的是，暴露于超生理氧往往是不利的，可能會(huì)增加炎癥和氧化應(yīng)激，對(duì)肺功能、微血管灌注、冠狀動(dòng)脈和腦血流產(chǎn)生嚴(yán)重不利影響。然而，圍手術(shù)期高氧導(dǎo)致可量化的氧化應(yīng)激并不會(huì)轉(zhuǎn)化為術(shù)后肺部、心腦血管并發(fā)癥及死亡率的增加。鑒于吸入高于60%的氧濃度可能會(huì)增加不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，并且缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)證明其在圍手術(shù)期的優(yōu)勢(shì)。因此，不支持在麻醉和手術(shù)期間常規(guī)吸入高濃度氧氣，反而高濃度補(bǔ)充氧氣和有創(chuàng)機(jī)械通氣策略相關(guān)的危害可能超過試圖完全逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈低氧血癥的益處。對(duì)圍手術(shù)期或ICU危重患者實(shí)施精確控制動(dòng)脈氧合水平以避免過度或不充分氧合相關(guān)的危害，并對(duì)其進(jìn)行密切監(jiān)護(hù)和全面準(zhǔn)確評(píng)估是目前應(yīng)該進(jìn)行的一項(xiàng)重要研究要點(diǎn)。鑒于先前研究存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)以及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)缺點(diǎn)，有必要進(jìn)行以危重患者為中心的低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、大樣本量、長期隨訪的臨床隨機(jī)試驗(yàn)。同時(shí)，應(yīng)設(shè)計(jì)更多臨床試驗(yàn)探討生理氧含量和允許性低氧合在圍手術(shù)期的價(jià)值、更好的氧合監(jiān)測(cè)指標(biāo)、個(gè)體化氧化目標(biāo)、開始及停止氧療的標(biāo)準(zhǔn)等。