吳秋惠，張晉萍，葛衛(wèi)紅

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008)

呼出氣一氧化氮( fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)檢測是近年發(fā)展起來的一項(xiàng)新的無創(chuàng)氣道炎癥檢測技術(shù)，F(xiàn)eNO作為氣道炎癥標(biāo)志物，能夠反映嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil，EOS)性氣道炎癥的情況，通過通氣動(dòng)態(tài)追蹤、測定呼吸道上皮細(xì)胞在炎癥細(xì)胞因子的刺激下產(chǎn)生一氧化氮(nitric oxide，NO)數(shù)值水平，評(píng)估氣道炎癥水平，用于慢性氣道疾病的輔助診斷、疾病控制評(píng)估以及個(gè)體化用藥的治療管理[1]。哮喘是由多種細(xì)胞以及細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥性疾病，是出現(xiàn)臨床癥狀的根本原因[2]，咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)是哮喘的一種特殊類型，是慢性咳嗽最常見病因[3]，國內(nèi)多中心調(diào)查結(jié)果顯示約占慢性咳嗽原因的三分之一[4]。國內(nèi)外相關(guān)指南及共識(shí)均指出氣道炎癥評(píng)估，特別是無創(chuàng)氣道炎癥評(píng)估方法的發(fā)展和臨床應(yīng)用，對(duì)于哮喘、 CVA的輔助診斷和治療評(píng)價(jià)具有重要意義[1-3]。目前，哮喘、慢性咳嗽患者是呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科(pulmonary and critical care medicine，PCCM)咳喘藥學(xué)服務(wù)門診的主要服務(wù)對(duì)象。筆者在本文通過總結(jié)FeNO在咳喘患者治療管理中的研究進(jìn)展，特別是該技術(shù)對(duì)預(yù)測吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids，ICS)治療反應(yīng)性、指導(dǎo)治療方案調(diào)整以及疾病控制水平評(píng)估的相關(guān)研究，以期為藥學(xué)人員參與呼吸道炎癥疾病管理提供新的思路和策略。

1 預(yù)測ICS治療的治療反應(yīng)性

NO在呼吸領(lǐng)域的歷史可以追溯到20世紀(jì)90年代初，LARS等開創(chuàng)性的研究發(fā)現(xiàn)人類呼出氣內(nèi)源性NO的存在。不久之后，獨(dú)立研究顯示哮喘患者呼出的NO濃度(FeNO值)高于正常人。但并非所有哮喘患者都表現(xiàn)出高FeNO值，這反映哮喘的異質(zhì)性[5]。FeNO的高值與皮質(zhì)類固醇敏感型誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(iNOS)的過度表達(dá)和過敏性/EOS炎癥有關(guān)?；颊逨eNO升高的一個(gè)主要特征是可以預(yù)測ICS治療反應(yīng)，或者說它可以識(shí)別對(duì)ICS治療無效的氣道炎癥。

ICS治療的反應(yīng)性是指ICS的應(yīng)答情況，不同的研究對(duì)治療的反應(yīng)性做了不同的解釋。NEELAMEGAN等[6]根據(jù)治療前后患者第一秒用力呼氣容積(FEV1)百分比變化(△FEV1%)，對(duì)ICS反應(yīng)良好和反應(yīng)不佳進(jìn)行分類，如果ICS治療前和治療后FEV1%變化≥8%被認(rèn)為是ICS治療反應(yīng)良好，如<8%則認(rèn)為ICS治療反應(yīng)不佳；SZEFLER等[7]在研究兒童哮喘的ICS的治療反應(yīng)時(shí)，將△FEV1%的臨界值定義為7.5%；LAMON等[8]在研究慢性咳嗽患者ICS治療反應(yīng)性時(shí)將ICS反應(yīng)良好定義為經(jīng)過一個(gè)療程的ICS治療(3個(gè)月中等劑量ICS)后，患者咳嗽頻率減少；而如果患者咳嗽頻率沒有變化或加重則被定義為ICS反應(yīng)不佳。KOSKELA等[9]將ICS反應(yīng)良好定義為由醫(yī)生確認(rèn)患者咳嗽完全控制同時(shí)萊徹斯特(Leicester)咳嗽問卷評(píng)分改善>1.3分。此外，2011年美國胸科協(xié)會(huì)(ATS)指南[10]指出，在ICS治療前后，F(xiàn)eNO值降低>20%的患者，則提示該患者使用ICS治療的效果更佳。

在尚未使用ICS治療的哮喘患者中，F(xiàn)eNO已被證實(shí)是一種可靠的ICS 反應(yīng)性的預(yù)測因子。一項(xiàng)關(guān)于FeNO在哮喘治療中預(yù)測價(jià)值的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[11]提示，在未使用ICS治療的哮喘患者中，基礎(chǔ)高FeNO水平可能預(yù)示著對(duì) ICS 的良好反應(yīng)，同時(shí)，在已經(jīng)接受ICS 治療的哮喘患者中，低FeNO水平可能預(yù)示著哮喘急性加重的風(fēng)險(xiǎn)較低，并且患者不太可能從增加的 ICS 劑量中受益；亦有研究發(fā)現(xiàn)，基線高FeNO水平可以預(yù)測ICS治療后癥狀及肺功能的改善，SZEFLER等[12]的一項(xiàng)為期24周的研究提示：在接受 ICS 治療的成年哮喘患者中，F(xiàn)EV1改善≥15%的患者FeNO基線水平要顯著高于FEV1 改善<5%的患者。在另一項(xiàng)針對(duì)成人哮喘患者的研究中，COWAN等[13]報(bào)道高基線FeNO[>33 ppb(注：ppb為占總體積的10-6)]的EOS性哮喘患者在ICS 治療4周時(shí)，癥狀緩解明顯，同時(shí)患者的氣道高反應(yīng)性也顯著降低，針對(duì)不同炎癥標(biāo)志物的同一研究的亞組分析證實(shí)基礎(chǔ)高FeNO水平預(yù)測ICS反應(yīng)良好[14]。在預(yù)測兒童哮喘ICS治療反應(yīng)的相關(guān)研究中亦得到類似結(jié)論[14]。

當(dāng)評(píng)估患有非特異性呼吸道癥狀(如僅有咳嗽)，F(xiàn)eNO預(yù)測ICS反應(yīng)性的能力更具臨床相關(guān)性[15-16]。PRICE等[15]發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，基線FeNO水平越高，這類患者對(duì)ICS的治療反應(yīng)越好。并且在預(yù)測ICS反應(yīng)性方面的表現(xiàn)優(yōu)于肺功能評(píng)估、血EOS計(jì)數(shù)等，這個(gè)結(jié)果可能得益于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的完備[16]。一項(xiàng)基于FeNO預(yù)測慢性咳嗽ICS治療反應(yīng)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)321例對(duì)ICS治療有反應(yīng)的慢性咳嗽患者的FeNO值顯著高于240例無反應(yīng)患者[MD： 23.0 ppb；95%CI(15.2，30.9) ppb；P<0.001；I2=83.0%；P<0.001][17]。張永明等[18]在類似研究中發(fā)現(xiàn)以基線FeNO水平預(yù)測 CVA 及EOS性支氣管炎(EB )患者 ICS 治療反應(yīng)性的受試者工作特征曲線下面積(AUC)為 0.91，以FeNO>36 ppb 為標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測， CVA 或 EB 患者對(duì) ICS 治療有反應(yīng)的敏感性為 82%，特異性為 93%，陽性預(yù)測值為94%，陰性預(yù)測值為 87%，準(zhǔn)確度為 83%。

2011年ATS指南[10]修正FeNO值正常范圍和臨床截點(diǎn)值。具體來說，如果成人FeNO值< 25 ppb或(兒童< 20 ppb)則表明對(duì)ICS治療的反應(yīng)性不佳，而如果成人FeNO值>50 ppb或(兒童>35 ppb)則表明對(duì)ICS治療反應(yīng)良好，且成人FeNO超過50 ppb是ICS敏感的一個(gè)強(qiáng)有力指標(biāo)。FeNO作為EOS性炎癥生物標(biāo)志物，與其他生物標(biāo)志物結(jié)合，可以有助于確定哪些人可能受益于ICS的治療。但目前仍需找出FeNO的更精確截點(diǎn)值，以確定特定表型氣道炎癥患者中潛在的ICS應(yīng)答者。

2 指導(dǎo)治療方案調(diào)整

目前哮喘治療方案調(diào)整策略主要是根據(jù)臨床癥狀控制水平和風(fēng)險(xiǎn)因素水平(包括肺功能受損程度和哮喘急性發(fā)作史)等[2，19]，按照哮喘階梯治療方案進(jìn)行升級(jí)或降級(jí)調(diào)整，尚未納入氣道炎癥相關(guān)指標(biāo)。對(duì)于慢性咳嗽治療方案的調(diào)整更是缺乏明確指導(dǎo)，對(duì)CVA的患者治療方案的調(diào)整僅建議參考哮喘治療模式，調(diào)整治療方案[3]。而隨著FeNO研究的深入，近年來國內(nèi)外學(xué)者也嘗試使用新的氣道炎癥指標(biāo)指導(dǎo)咳喘患者的藥物治療方案調(diào)整。

POWELL等[20]研究應(yīng)用FeNO水平聯(lián)合哮喘控制問卷(ACQ)的方法指導(dǎo)妊娠期哮喘患者的治療方案調(diào)整，具體方法為：依據(jù)患者的FeNO水平調(diào)整ICS的劑量：當(dāng)FeNO>29 ppb時(shí)，上調(diào)ICS劑量，當(dāng)FeNO<16 ppb時(shí)，則下調(diào)ICS劑量；使用ACQ問卷調(diào)整長效β2受體激動(dòng)劑的劑量，具體調(diào)整策略見表1，2所示，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO組急性加重率、新生兒住院率及ICS使用量均低于對(duì)照組，同時(shí)FeNO組生活質(zhì)量改善亦高于對(duì)照組，該研究表明采用FeNO檢測指導(dǎo)妊娠期哮喘患者的治療方案調(diào)整可以使患者有更好的獲益。

表1 基于FeNO和 ACQ 結(jié)果劑量調(diào)整的FeNO干預(yù)算法

表2 FeNO組藥物治療調(diào)整步驟

吳巧珍等[21]在研究基于FeNO水平的哮喘患者降級(jí)治療策略時(shí)，采用簡單隨機(jī)分組分為FeNO組和常規(guī)組，隨訪 1 年，以治療前后哮喘控制測試(ACT)評(píng)分、哮喘生活問卷(mini AQLQ 評(píng)分)、肺功能、FeNO值、血EOS計(jì)數(shù)、血清總IgE、控制水平分級(jí)以及 1 年內(nèi)累計(jì)糖皮質(zhì)激素使用量和累計(jì)白三烯受體拮抗劑(LTRA)使用時(shí)間為觀察指標(biāo)，常規(guī)組依據(jù)患者癥狀控制水平調(diào)整用藥方案；FeNO組在常規(guī)組基礎(chǔ)上，結(jié)合FeNO值調(diào)整用藥，F(xiàn)eNO<25 ppb，降 1 級(jí)治療；FeNO為 25～50 ppb，保持原治療級(jí)別；FeNO>50 ppb，則升 1 級(jí)治療。與常規(guī)組比較，F(xiàn)eNO組患者治療后FeNO值更低、mini AQLQ 評(píng)分中癥狀評(píng)分和情感評(píng)分更高，平均每年每例患者哮喘發(fā)作次數(shù)更少(P<0.05)，另外對(duì)合并過敏性鼻炎的亞組分析發(fā)現(xiàn)，與FeNO組比較，常規(guī)組哮喘患者的發(fā)作次數(shù)更多，累計(jì)全身激素用量更大(P<0.05)。潘靜等[22]在研究基于FeNO的CVA患者的ICS減量時(shí)機(jī)時(shí)，以3個(gè)月為一個(gè)隨訪周期，以各階段ICS使用量，平均ICS使用量及復(fù)發(fā)率為觀察指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)FeNO組平均ICS使用量亦顯著低于對(duì)照組。

白三烯受體拮抗劑(LTRA)對(duì)FeNO的影響還存在爭議，有研究顯示應(yīng)用LTRA后FeNO水平迅速和持續(xù)的降低[23-24]，但其他研究則未能發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)[25-26]。因此，還需要進(jìn)一步的研究來闡明此類藥物是否會(huì)影響FeNO。亦有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ICS和/或LTRA的應(yīng)答反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)，F(xiàn)eNO迅速下降，通常比其他臨床特征，如肺功能參數(shù)、癥狀或氣道高反應(yīng)性更快[27]。這種對(duì)抗炎治療的快速反應(yīng)，以及在哮喘控制惡化和病情加重前FeNO值的快速增加[28]，促使研究人員基于FeNO評(píng)估調(diào)整治療水平，研究潛在的治療策略[29]。最近的一項(xiàng)薈萃分析[29]結(jié)合之前發(fā)表的3篇Cochrane綜述的數(shù)據(jù)[30-32]，強(qiáng)調(diào)與基于指南的治療策略相比，基于FeNO的治療策略調(diào)整可顯著減少成人和兒童的惡化，值得關(guān)注的是，這些結(jié)果是在沒有增加ICS劑量的情況下獲得的，進(jìn)一步表明了基于FeNO調(diào)整哮喘治療策略可能帶來的益處。

3 疾病控制水平評(píng)估

FeNO作為氣道炎癥生物標(biāo)志物的內(nèi)在特征，具有預(yù)測哮喘是否加重的能力[28]，同時(shí)抗炎治療開始[27]后水平迅速減少，從理論上講，它應(yīng)是一種很有前途的哮喘控制不佳的生物標(biāo)志物。但關(guān)于FeNO在兒童和成人哮喘控制評(píng)估方面的許多研究，迄今為止報(bào)告結(jié)果仍有矛盾，有一些研究發(fā)現(xiàn)成人[33]和兒童[34]中未控制或部分控制的哮喘患者FeNO水平較高，而另一些研究則沒有發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性[35-36]。最近的一項(xiàng)薈萃分析得出結(jié)論是FeNO水平與當(dāng)前哮喘控制之間只有微弱的相關(guān)性[37]。

FeNO作為哮喘控制的生物標(biāo)志物的良好作用與所報(bào)道的結(jié)果之間的不一致，可以通過觀察納入不同研究的患者的臨床特征來解釋：事實(shí)上，在沒有接受常規(guī)哮喘治療的患者中，高FeNO水平和哮喘控制較差之間有更好的相關(guān)性[34]，而常規(guī)接受ICS治療的患者似乎顯示FeNO和哮喘控制之間存在較弱或沒有相關(guān)性[34，36]。也有可能，與哮喘相關(guān)的合并癥(如過敏性鼻炎或慢性鼻竇炎伴鼻息肉)可能會(huì)影響FeNO和哮喘控制之間的相關(guān)性，因?yàn)樗鼈兪荈eNO水平提高的獨(dú)立影響因素[38]。

當(dāng)FeNO與肺功能參數(shù)結(jié)合時(shí)，其作為哮喘控制的生物標(biāo)志物的性能就會(huì)提高[39]，如用FeNO來預(yù)測未來哮喘失控的風(fēng)險(xiǎn)[40-41]，或者在一定時(shí)間內(nèi)FeNO值的升高則可以被認(rèn)為是哮喘失控的標(biāo)志[36]。

因此，臨床上容易獲得的FeNO檢測結(jié)果和肺功能聯(lián)合用于初診臨床評(píng)估和定期隨訪，可以幫助臨床醫(yī)生預(yù)測治療開始后哮喘的控制情況。此外，考慮到FeNO檢測即使在學(xué)齡前兒童中也容易獲得，因此，使用它來評(píng)估兒童哮喘的控制水平是合理的，特別是在肺功能和自我報(bào)告的控制水平難以獲得的情況下[42]。

4 小結(jié)

隨著FeNO檢測在氣道慢性炎癥疾病中研究的深入，其在呼吸慢病管理中的益處已日益凸顯，在美國進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)在急診或住院治療的哮喘患者的回顧性觀察研究表明，使用FeNO監(jiān)測哮喘患者可以減少與哮喘發(fā)作相關(guān)的近一半的直接成本[43]。而在西班牙，將FeNO檢測納入到成人標(biāo)準(zhǔn)哮喘護(hù)理中，每年每例患者可節(jié)約62.53歐元，并可以改善質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted life years，QALYs)，另外，在初級(jí)護(hù)理機(jī)構(gòu)的預(yù)算中，每年可凈節(jié)約成本1.29億歐元[44]。

綜上所述，F(xiàn)eNO作為一項(xiàng)簡便的 2 型炎癥評(píng)價(jià)指標(biāo)，在預(yù)測ICS治療反應(yīng)性、指導(dǎo)治療方案調(diào)整以及評(píng)估疾病控制水平等方面顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢，咳喘藥學(xué)門診坐診醫(yī)生及藥師可以基于此技術(shù)進(jìn)行慢病患者的治療評(píng)估、用藥管理、控制評(píng)估等的精細(xì)化管理，并開展相關(guān)臨床研究，以提高我國在該領(lǐng)域的臨床應(yīng)用和研究水平。

藥學(xué)人員亦可從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)視角出發(fā)，協(xié)助構(gòu)建更為科學(xué)、全面的呼吸慢病治療管理評(píng)價(jià)體系，作為藥師參與呼吸慢病管理的新的切入點(diǎn)。