侯志偉

摘 ?要：為研究口服固體制劑cGMP標準認證通過的有效方法，本文以某公司塞來昔布膠囊普固車間cGMP項目為案例，圍繞美國FDA對我公司的cGMP現(xiàn)場認證和產(chǎn)品的注冊核查展開探討。首先簡要介紹項目情況，再分析了項目難點，主要體現(xiàn)在廠房倉庫建設與合格產(chǎn)品生產(chǎn)兩個方面，最后總結口服固體制劑cGMP標準認證通過措施與藥品注冊核查要點，順利完成廠房倉庫建設與合格產(chǎn)品生產(chǎn)，通過美國FDA的現(xiàn)場核查，希望可以為行業(yè)內(nèi)的國際化藥企提供一定的參考。

關鍵詞：口服固體制劑;cGMP標準;要點分析;認證措施

眾所周知，藥品生產(chǎn)過程中必須加強藥品質(zhì)量控制，口服固體制劑生產(chǎn)自然也不例外。針對口服固體制劑藥品生產(chǎn)企業(yè)而言，要求遵循現(xiàn)行cGMP藥品生產(chǎn)管理規(guī)范，cGMP是動態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范，國際化藥企廠家必須注意現(xiàn)場管理，按照規(guī)范標準驗證產(chǎn)品生產(chǎn)和物流的全過程，嚴格執(zhí)行其中的規(guī)范內(nèi)容，獲得口服固體制劑cGMP標準認證，從而保證藥品產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。而cGMP標準認證并不簡單，必須掌握關鍵要點，實施有效措施。本文針對某公司口服固體制劑cGMP標準認證項目展開探討，同時對于其它藥企藥品的cGMP標準認證具有重要的指導意義。

1 項目簡介

某口服固體制劑cGMP標準認證項目由某公司團隊負責，主要是在中美同時申請注冊公司并由口服固體制劑車間生產(chǎn)的塞來昔布膠囊藥品;其中，口服固體制劑cGMP標準認證為重要內(nèi)容，旨在順利通過美國FDA對公司的cGMP現(xiàn)場認證和產(chǎn)品的注冊核查，并取得產(chǎn)品出口美國的批準。整個項目產(chǎn)值約3億元，項目準備工作涉及軟硬件設施建設各個方面，包括質(zhì)量系統(tǒng)、實驗室系統(tǒng)的現(xiàn)場檢查等。為順利通過口服固體制劑cGMP標準認證，項目企業(yè)和美國方達公司正式開展了美國ANDA，其中普固車間將作為第一批通過cGMP的車間，為實現(xiàn)第三季度新建高新廠區(qū)的技術轉(zhuǎn)移，專門成立普固車間cGMP項目小組，探尋通過cGMP現(xiàn)場認證與藥品注冊核查兩個部分的解決方案。

2 項目難點

2.1 廠房倉庫建設

經(jīng)過項目小組分析，廠房倉庫的建設為項目的主要難點之一，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：第一，建設要求高。項目藥品廠房倉庫建設必須符合美國標準要求，達到國際化標準，培南類制藥車間配套公用工程、倉庫、化驗室、食堂等要獨立[1];第二，建設時間緊。如表1所示，為普固車間cGMP項目進度表，要求按照以下時間安排順利完成公共配套設施建設，滿足ANDA申報條件的要求，如果未能達到要求，時間將順延，增加時間成本。

2.2 合格產(chǎn)品生產(chǎn)

為通過口服固體制劑cGMP標準認證，必須確保車間生產(chǎn)藥品質(zhì)量合格，因此合格產(chǎn)品的生產(chǎn)為本文討論項目的另一大難點，主要體現(xiàn)在以下方面：FDA對藥物雜質(zhì)的控制要求高。要求藥企藥品生產(chǎn)中，必須加強原料藥與成品藥中的有機雜質(zhì)控制，還要加強有機雜質(zhì)來源控制、具有基因毒性雜質(zhì)的控制等。FDA對醫(yī)藥原料藥的控制要求高。由于任何進入美國市場的藥品都需要接受FDA有關法規(guī)的管制，所以口服固體制劑藥產(chǎn)品質(zhì)量不符合USP的標準，而且要實施對生產(chǎn)現(xiàn)場的cGMP符合性檢查，確保生產(chǎn)出符合美國藥典要求的合格產(chǎn)品[2]。

3 口服固體制劑cGMP標準認證分析

3.1 口服固體制劑cGMP標準認證通過措施

3.1.1 硬件建設

功能間建設過程中，加強凈化彩鋼板的防層、防潮處理，并開展氣密性檢測，針對進入功能區(qū)的空氣均采用G4+F8初中效過濾，同時使用BMS及EMS相結合自動溫濕度調(diào)節(jié)系統(tǒng)，再結合由H14級液槽式密封的高效空氣過濾器，完成除塵、除菌過濾，確?？諝馇鍧崳茖W送入功能間，完成廠房倉庫功能間的硬件設施建設任務。此外，嚴格布局各個功能間空氣流向，加強壓差梯控制，起到隔絕室外污染空氣作用，確?？諝猸h(huán)境、衛(wèi)生環(huán)境等符合cGMP標準認證要求。

3.1.2 軟件管理

對標cGMP標準的每一個條款，強化軟件系統(tǒng)管理，其中主要搭建的軟件系統(tǒng)如下：第一，建立cGMP文件管理系統(tǒng)（DMS）。設計模板管理、修訂申請管理、記錄庫管理等功能，確保制藥企業(yè)文件的全生命周期管理符合cGMP要求[3]。第二，建立實驗室信息管理系統(tǒng)（LIMS）。利用計算機軟件系統(tǒng)等將實驗室設備與計算機網(wǎng)絡連接，再利用數(shù)據(jù)庫技術搭建以實驗室為核心的實驗室信息管理系統(tǒng)，滿足檢測資源管理、數(shù)據(jù)信息管理等功能需要。第三，建設質(zhì)量管理系統(tǒng)（QMS）。提供過程管理、質(zhì)量管理等功能，促使車間生產(chǎn)過程透明化，達到美國標準管理的要求

3.1.3 物料轉(zhuǎn)移管理

最初物料轉(zhuǎn)移管理存在松散問題，主要原因在于缺乏對于極端惡劣天氣的應急預案，導致管理上出現(xiàn)較大隱患，難以保證生產(chǎn)物料轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)移環(huán)境條件良好，容易影響物料質(zhì)量。因此，有針對性地采取了以下應對措施：（1）規(guī)范操作規(guī)程，完善物料轉(zhuǎn)移文件規(guī)定，保證物料轉(zhuǎn)移過程中的藥品質(zhì)量良好。（2）改造車間接收物料的緩沖區(qū)域，采取增加了雨棚、快卷門、自動風幕機等設備措施，優(yōu)化物料轉(zhuǎn)移流程，達到cGMP規(guī)范要求。

3.2 藥品注冊核查要點

3.2.1 相關記錄和資料檢查與驗證

檢驗記錄、檢驗報告書及質(zhì)量標準的檢查。針對抽檢樣品原輔料、包裝材料以及成品的檢驗記錄和報告書進行檢查;加強成品質(zhì)量標準中間體、半成品的內(nèi)控標準檢查。

相關資料驗證。核查生產(chǎn)工藝驗證方案、驗證檢驗記錄、生產(chǎn)設備清洗驗證方案及相關報告等。

3.2.2 廠房與設施、設備核查

（1）加強樣品批量生產(chǎn)要求核查，主要查驗生產(chǎn)廠房及其設施、生產(chǎn)設備、倉儲條件等，同時判斷生產(chǎn)批量與其實際生產(chǎn)條件和能力是否匹配。（2）加強廠房環(huán)境與設施設備生產(chǎn)安全核查，判斷樣品與原有產(chǎn)品安全生產(chǎn)帶來的風險是否被充分評估，環(huán)境條件是否能夠有效預防交叉污染的產(chǎn)生。（3）加強新建車間廠房與設施、設備核查，核查批量生產(chǎn)前與產(chǎn)品生產(chǎn)相關的廠房與設施、關鍵設備是否經(jīng)過確認。

3.2.3 樣品批量生產(chǎn)過程核查

核查樣品生產(chǎn)工藝規(guī)程內(nèi)容，確保其內(nèi)容與核定的工藝與生產(chǎn)記錄內(nèi)容一致。實行工藝驗證，保證所驗證數(shù)據(jù)能夠支持批量生產(chǎn)。驗證藥品生產(chǎn)車間清潔方法合理可靠，核查產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號等，保證記錄內(nèi)容真實完整[4]。

4 項目成果分析

ANDA申報資料提交后，美國FDA檢查官開展為期5天的cGMP現(xiàn)場檢查，檢查結果顯示，最終以零缺陷通過美國FDA的現(xiàn)場核查，取得階段性成果，具體項目成果效益如下：其一，提高藥品質(zhì)量。通過口服固體制劑cGMP標準認證，達到國際藥品生產(chǎn)標準質(zhì)量要求，進一步確保藥品生產(chǎn)全過程中的質(zhì)量控制，避免出現(xiàn)藥品污染、錯藥以及混藥等現(xiàn)象的出現(xiàn)，從而有效保障生產(chǎn)車間的藥品質(zhì)量。其二，指導藥企強化車間質(zhì)量管理。cGMP標準的實施具有一定的指導作用，方便從質(zhì)量管理體系上、生產(chǎn)管理觀念上與國際接軌，強化車間生產(chǎn)的質(zhì)量管理。其三，獲得國際市場認可。通過開展項目，為項目人員提供學習國外領先標準機會，有利于藥企將自主研發(fā)生產(chǎn)的口服固體制劑打入國際市場，提高國際市場認可度。

5 總結

相比于GMP而言，cGMP標準要求更高，而且重心在于生產(chǎn)軟件方面的生產(chǎn)管理規(guī)范，以便實現(xiàn)動態(tài)藥品的生產(chǎn)管控。在口服固體制劑cGMP標準認證項目中，為達到預期的認證目標，制藥企業(yè)從硬件建設、軟件管理、物料轉(zhuǎn)移管理方面入手，滿足工廠ANDA硬件生產(chǎn)條件，解決廠房倉庫建設與合格產(chǎn)品生產(chǎn)的難題。與此同時，通過相關記錄和資料檢查與驗證、廠房與設施、設備核查、樣品批量生產(chǎn)過程核查等，順利完成藥品注冊核查，最終取得口服固體制劑cGMP標準認證，為制藥企業(yè)在國際市場立足打下堅實基礎。

參考文獻：

[1] 王琦. 從生物樣品分析方法驗證看中美兩國技術要求的差異——以口服固體制劑為例[D]. 北京大學， 2012.

[2] 呂青， 呂青， 顧紹平， 等. 美國現(xiàn)行良好操作規(guī)范（CGMP）的發(fā)展現(xiàn)狀及對我國的影響[J]. 安徽農(nóng)業(yè)科學， 2008， 36（5）：3.

[3] 崔茂杰. 風險評估在口服固體制劑車間廠房改造中的應用[D]. 山東大學， 2013.

[4] 仝晨均. 中美藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范比較分析[D]. 鄭州大學， 2015.