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        阿爾茨海默?。横t(yī)藥界的“天坑”

        2022-05-30 18:57:15解一章
        看世界 2022年17期
        關(guān)鍵詞:拉格天坑萊斯

        解一章

        阿爾茨海默病患者

        不久前,一場經(jīng)過16年才被戳破的學(xué)術(shù)造假騙局,引發(fā)了科學(xué)界的大地震。

        這就是《科學(xué)》雜志7月下旬以《學(xué)術(shù)界污點(diǎn)》為名,發(fā)表一篇?dú)v時6個月的重磅調(diào)查報告,指稱美國明尼蘇達(dá)大學(xué)神經(jīng)學(xué)家西爾萬·萊斯內(nèi)(Sylvain Lesné)發(fā)表的20余篇論文存在學(xué)術(shù)不端行為。

        其中最令人關(guān)注的,是一篇在2006年發(fā)表于《自然》雜志上的開創(chuàng)性論文:《大腦中特定的β淀粉樣蛋白會損害記憶力》。這篇論文宣稱發(fā)現(xiàn)了一種之前未知的β淀粉樣蛋白亞型“Aβ*56”,這是“在阿爾茨海默病研究領(lǐng)域,在腦組織中發(fā)現(xiàn)的首個被證明會導(dǎo)致記憶障礙的物質(zhì)”。

        論文發(fā)表后,一度掀起淀粉樣蛋白假說的研究熱潮。迄今為止,這篇奠基性論文被引用了近2300次,是2006年后該領(lǐng)域引用數(shù)量第五高的研究,重要性可見一斑。

        但在此次調(diào)查中,《科學(xué)》雜志邀請了獨(dú)立的圖像分析師和頂尖的阿爾茨海默病研究人員進(jìn)行嚴(yán)密分析,認(rèn)定該篇論文中的圖片存在拼湊問題。此消息一出,震撼了整個阿爾茨海默病研究領(lǐng)域。

        阿爾茨海默病,這個為大眾所熟知的“老年癡呆癥”,在被發(fā)現(xiàn)116年來始終披著一層神秘的面紗,帶給病患及家屬無盡的痛苦。而此番學(xué)術(shù)造假風(fēng)波,更是為該病的研究前景抹上了悲觀色彩。

        疾病研究被帶入歧途

        此次風(fēng)波的焦點(diǎn)Aβ*56,曾被《自然》雜志視為阿爾茨海默病的“頭號嫌疑人”,足見其被發(fā)現(xiàn)時帶給世人的振奮。萊斯內(nèi)是該篇開創(chuàng)性論文的第一作者,通訊作者是他的導(dǎo)師—著名神經(jīng)科學(xué)家、明尼蘇達(dá)大學(xué)教授凱倫·阿什(Karen Ashe)。

        2006年,萊斯內(nèi)與團(tuán)隊(duì)成員在阿什教授課題組的小鼠模型中,發(fā)現(xiàn)了一種可以溶解在體液中的未知β淀粉樣蛋白亞型,并將其命名為Aβ*56。在論文中,他們成功將Aβ*56分離出來,并注射到幼鼠體內(nèi),結(jié)果發(fā)現(xiàn),這些小鼠無法回憶過去已經(jīng)學(xué)過的簡單信息,記憶能力出現(xiàn)了嚴(yán)重缺陷。

        萊斯內(nèi)認(rèn)為,Aβ*56或是致使年輕的實(shí)驗(yàn)鼠癡呆的關(guān)鍵物質(zhì),并以此來論證Aβ是阿爾茨海默病的致病原因。這篇論文的研究成果,為主流病因假說“β-淀粉樣蛋白級聯(lián)假說”提供了有力支撐,被學(xué)術(shù)界廣泛引用。

        這一發(fā)現(xiàn)也對當(dāng)時阿爾茨海默病研究領(lǐng)域的方向產(chǎn)生了一定影響。據(jù)統(tǒng)計,自2006年到2021年,美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)對于“淀粉樣蛋白、寡聚體以及阿爾茨海默病”研究的經(jīng)費(fèi)從幾乎為零,驟然增加到了近3億美元。僅本年度,NIH在涉及淀粉樣蛋白的項(xiàng)目上就花費(fèi)了約16億美元,約占阿爾茨海默病總資金的一半。

        許多人悲觀地認(rèn)為,萊斯內(nèi)虛假的研究結(jié)果誤導(dǎo)了16年來阿爾茨海默病的研究。

        美國明尼蘇達(dá)大學(xué)神經(jīng)學(xué)家西爾萬·萊斯內(nèi)

        “這一重大疾病的研發(fā)可能被帶入了歧途?!薄犊茖W(xué)》雜志在調(diào)查報告中沉重地說。6個月的調(diào)查,指向了一種不堪的可能:由于部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果不符合預(yù)期,論文作者可能對數(shù)據(jù)或圖片進(jìn)行了修改,以達(dá)到實(shí)驗(yàn)結(jié)果符合假設(shè)的目的。這樣的情況,在萊斯內(nèi)多達(dá)20篇論文中均有出現(xiàn)。

        目前,《自然》雜志已對這篇論文做了特別標(biāo)注,標(biāo)明此事正在調(diào)查中,并建議讀者對結(jié)論保持謹(jǐn)慎。而萊斯內(nèi)本人也正在接受明尼蘇達(dá)大學(xué)的調(diào)查。

        在《科學(xué)》雜志發(fā)聲之前,圍繞著Aβ*56的爭議便一直存在。因?yàn)樵谌R斯內(nèi)的實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)之外,其他嘗試尋找Aβ*56的實(shí)驗(yàn)室都無法對其實(shí)現(xiàn)成功分離。

        部分科學(xué)家認(rèn)為,這些寡聚體非常不穩(wěn)定,很難被純化出來。哈佛大學(xué)一位阿爾茨海默病專家更是直言,在混有曾被冰凍并被處理過的大腦樣本中,想要分離出細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的可溶性寡聚體,從生物化學(xué)上看是不可能的。

        曾與萊斯內(nèi)合作的法國卡昂大學(xué)的細(xì)胞生物學(xué)家Denis Vivien發(fā)聲稱,他在一篇涉及Aβ的論文最后的修改階段,發(fā)現(xiàn)萊斯內(nèi)提供的圖像頗為可疑,所以在發(fā)表前撤回了該論文。

        學(xué)術(shù)造假風(fēng)波發(fā)生后,許多人悲觀地認(rèn)為,萊斯內(nèi)虛假的研究結(jié)果誤導(dǎo)了16年來阿爾茨海默病的研究。《科學(xué)》雜志指出,該論文面世后,成百個靶向β淀粉樣蛋白的臨床試驗(yàn)先后啟動,而研究阿爾茨海默病其他病理的科學(xué)家則得不到足夠的研究經(jīng)費(fèi)。

        此次造假事件的“吹哨人”,美國范德堡大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家馬修·施拉格

        目前全球約有5500萬癡呆癥患者,其中60%~70%為阿爾茨海默病患者。

        一次做空的意外發(fā)現(xiàn)

        頗有趣味的是,此次學(xué)術(shù)造假的揭露并非由于學(xué)術(shù)界的自糾或者官方科研機(jī)構(gòu)的審查,而是源自一次由商業(yè)利益驅(qū)動的做空行為。

        這次造假事件的“吹哨人”,是美國范德堡大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家馬修·施拉格(Matthew Schrag)。一直專注于研究阿爾茨海默病的他,此前還因?yàn)楣_批評一款獲批上市的該病藥物而獲得關(guān)注。

        2021年8月,這位年輕科學(xué)家接到了一份工作邀約。對方是兩名神經(jīng)學(xué)家,同時也是做空交易者。他們想要通過做空一家醫(yī)藥公司的股票來獲利。

        這家醫(yī)藥公司聲稱,自己的藥物能夠通過修復(fù)一種蛋白質(zhì)來改善人的認(rèn)知能力,這種蛋白質(zhì)能夠阻斷大腦中的β淀粉樣蛋白沉積。做空機(jī)構(gòu)懷疑這家醫(yī)藥公司研究數(shù)據(jù)的真實(shí)性,于是邀請施拉格這位專業(yè)人士參與調(diào)查,并給予1.8萬美元的酬金。

        原本只是調(diào)查目標(biāo)公司,當(dāng)時的施拉格絕對想不到,自己抽絲剝繭,竟然摸查出那篇開創(chuàng)性論文的貓膩。利用自身的專業(yè)知識,施拉格先是調(diào)查起目標(biāo)藥物的相關(guān)公開圖像信息,并研究其背后的科學(xué)依據(jù),來進(jìn)行論證調(diào)查。

        經(jīng)過4個月的調(diào)查,施拉格在數(shù)十篇期刊論文中,都發(fā)現(xiàn)了篡改或重復(fù)的圖像以及可疑的數(shù)據(jù)。追根溯源后,他意外發(fā)現(xiàn)萊斯內(nèi)為第一作者或通訊作者的多篇論文中,都包含了多張經(jīng)過篡改的圖像,就連其奠基之作也十分可疑。

        最終,他認(rèn)定萊斯內(nèi)有20余篇論文都涉嫌造假,其中10篇與Aβ*56有關(guān)。2022年年初,施拉格向美國國立衛(wèi)生研究院以及《自然》等多家雜志、科研機(jī)構(gòu),匯報了自己的發(fā)現(xiàn)。

        同樣收到造假揭露的《科學(xué)》雜志頗為重視,為此邀請了多位專業(yè)人士對相關(guān)論文和圖片進(jìn)行了審慎研究,發(fā)現(xiàn)有些圖片可能是進(jìn)行正常處理時的失真,但有一些圖片則無法用失真來解釋,最大的可能就是經(jīng)過了某種程度的修改。《科學(xué)》雜志認(rèn)為,施拉格的結(jié)論“令人信服且合理”,并發(fā)表了這次令舉世嘩然的調(diào)查。

        阿爾茨海默病如同腦海中的可怕“橡皮擦”

        作為阿爾茨海默病研究領(lǐng)域的知名“打假斗士”,施拉格始終堅(jiān)持:“你能通過欺騙來發(fā)表一篇論文,你能通過欺騙來獲得一個學(xué)位,你能通過欺騙來拿到一項(xiàng)資助,但你不能通過欺騙來治愈一種疾病。”

        困在迷霧里的疾病

        關(guān)于本次學(xué)術(shù)造假風(fēng)波的影響,輿論涌現(xiàn)了相當(dāng)悲觀的情緒,認(rèn)為萊斯內(nèi)團(tuán)隊(duì)精心編造的謊言耽誤了全球阿爾茨海默病致病機(jī)理的研究。但許多研究者也表示,此次造假事件或許并不如想象中的影響深刻。

        目前,除了Aβ級聯(lián)假說,較為主流的致病機(jī)制假說還有膽堿能假說、tau蛋白異常磷酸化假說、神經(jīng)炎癥假說等,許多假說都有相應(yīng)的藥物研發(fā)。

        但無論如何,這樣的學(xué)術(shù)丑聞不可避免地傷害了人們對于科學(xué)研究的信任,以及對于攻克該病的信心。畢竟,從1906年阿諾斯·阿爾茨海默博士發(fā)現(xiàn)淀粉樣斑塊和Tau纏結(jié)開始,阿爾茨海默病便成為了困擾全人類的可怕夢魘。

        有數(shù)據(jù)顯示,目前全球約有5500萬癡呆癥患者,其中60%~70%為阿爾茨海默病患者,而且這項(xiàng)數(shù)據(jù)正在持續(xù)快速增長。由于容易導(dǎo)致其他疾病和意外事故,近10年來,阿爾茨海默病患者的死亡率呈上升趨勢,成為繼心血管病、腦血管病和癌癥之后,老年人健康的“第四大殺手”。

        在去年的電影《困在時間里的父親》中,觀眾就通過碎片式的驚悚敘事,深深感受了電影主角—一位年邁父親被阿爾茨海默病折磨的痛苦。病人記憶力減退,開始無法認(rèn)清摯愛的近親;出現(xiàn)妄想行為,陷入極大的不安全感,展現(xiàn)出與以往完全不同的個性,逐漸失去自我;隨著病程進(jìn)展,患者慢慢失去行為能力,直到完全喪失生活自理能力……這塊腦海中的可怕“橡皮擦”,能夠抹去所有為人的尊嚴(yán)與快樂。

        盡管阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制尚未完全探明,目前也不存在有效的治療手段,但據(jù)不完全統(tǒng)計,這里面的投入已超過6000億美元。因而,該領(lǐng)域的研究也被稱為醫(yī)藥界的“天坑”。

        正因如此,人們才希望市場能夠?qū)氋F的研究資金放在有前景的藥物研究上,而不是因?yàn)橹e言誤入歧途,剝奪無數(shù)病患、家屬的希望。

        責(zé)任編輯吳陽煜wyy@nfcmag.com

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