楊小蘭，張 貴，周孔蘭

(廣西省玉林市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 廣西 玉林 537000)

臨床上非甾體抗炎藥是改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床表現(xiàn)的主要治療手段，但該藥不能有效控制病情，故積極探尋及時有效的治療方案尤為迫切[1，2]。甲氨蝶呤作為免疫抑制劑之一，其不足之處在于患者在治療過程中不良反應(yīng)居多，聯(lián)合可提高遠期療效的治療方案是臨床探討熱點[3]。锝[99Tc]亞甲基二磷酸鹽注射液(99Tc-MDP)改變單一成分時雙膦酸鹽的特性，可攜帶微量元素99Tc進入關(guān)節(jié)腔內(nèi)發(fā)揮作用，改善骨代謝等方面作用顯著且作用時間長[4]。本研究觀察甲氨蝶呤聯(lián)合99Tc-MDP在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎方面的治療效果，旨在幫助提高患者整體獲益?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2019年7月至2021年6月我院收治的100例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，納入標準：診斷符合《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的慢病管理專家共識》[5]；28個關(guān)節(jié)疾病活動度評分(DAS28)>3.2分；患者對研究知情并自愿入組。排除標準：血液系統(tǒng)疾病者；入院前一個月內(nèi)接受相關(guān)治療免疫制劑治療者；易過敏患者；合并意識不清精神疾患者。按照隨機數(shù)字表法分組，MTX治療組50例，男16例，女34例；年齡28～51歲[(36.53±3.17)歲]；病程2～5年[(3.55±1.03)年]；DAS28評分3.5～6.5分[(5.12±0.86)分]；關(guān)節(jié)功能：Ⅱ級25例，Ⅲ級15例，Ⅳ級10例；BMI：22.6～24.5 kg/m2[(23.30±0.50)kg/m2]。聯(lián)合治療組50例，男13例，女37例；年齡25～50歲[(36.11±3.08)歲]；病程2～5年[(3.54±1.03)年]；DAS28評分3.4～6.6[(5.15±0.75)分]；關(guān)節(jié)功能：Ⅱ級28例，Ⅲ級13例，Ⅳ級9例；BMI：22.4～24.5 kg/m2[(22.97±0.49)kg/m2]。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究通過醫(yī)院倫理會批準。

1.2 方法

1.2.1聯(lián)合治療組 給予補鈣、鎮(zhèn)痛及胃黏膜保護劑等常規(guī)治療，甲氨蝶呤片(上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644)，給藥方法為：頓服，10 mg/次，每周一次，逐漸增加劑量，最高劑量≤20 mg/次；99Tc-MDP(商品名：云克，成都云克藥業(yè)有限公司，國藥準字：H20000218)的給藥方法為：A劑(A劑5 ml/瓶、內(nèi)含锝0.05 pg)混入B劑(5 mg亞甲基二麟酸、0.5 mg氯化亞錫)搖勻，靜置5 min后，注入250 ml 0.9%NS混合均勻，靜脈滴注，每日1次，第一次治療10 d，間隔30 d后進行為期10d的第二次治療，之后再間隔30 d進行第3次治療，每次用藥方案相同。兩組患者共治療3個月。

1.2.2MTX治療組 給予患者止痛、補鈣及胃黏膜保護劑等常規(guī)治療，甲氨蝶呤片，頓服，10 mg/次，每周一次，逐漸增加劑量，最高劑量≤20 mg/次。

1.3 觀察指標①疾病活動度及臨床療效：采用DAS28評分[6]評估疾病活動度，該量表包括壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、血沉及患者對自我健康狀態(tài)的整體評價，疾病緩解：DAS28≤2.6分，低活動度：2.7分5.1分為疾病處于高度活動期。根據(jù)《2018中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》[7]推薦意見進行臨床療效評價，達到疾病緩解(DAS28≤2.6分)或低疾病活動度(DAS28≤3.2分)為有效，總有效率=(疾病緩解例數(shù)+低活動度例數(shù))/總例數(shù)×100%。②臨床癥狀緩解情況：記錄關(guān)節(jié)情況(壓痛和腫脹數(shù))、晨僵時間和DSA28評分[6]。③實驗室指標：分別于治療前、治療結(jié)束時，采集5 ml患者外周血，檢測血清白細胞介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和骨堿性磷酸酶(BAP)。④不良反應(yīng)：記錄兩組治療期間的不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組疾病活動度及臨床療效比較聯(lián)合治療組與MTX治療組疾病活動度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合治療組總有效率高于MTX治療組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組疾病活動度臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組臨床癥狀緩解情況比較兩組治療前壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時間和DSA28評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組上述指標較治療前明顯減少，且聯(lián)合治療組各項均明顯少于MTX治療組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床癥狀緩解情況比較

2.3 兩組實驗室相關(guān)指標比較治療前兩組患者血清IL-6、CRP和BAP比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療結(jié)束時，兩組血清IL-6和CRP均較治療前降低，BAP升高，且聯(lián)合治療組上述指標均明顯優(yōu)于MTX治療組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組實驗室相關(guān)指標比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.177，P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n(%)]

3 討論

本研究觀察了甲氨蝶呤聯(lián)合99Tc-MDP在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎方面的治療效果，結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組具有較高的治療總有效率，患者壓痛、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)較少，晨僵時間縮短，DSA評分較低，表明甲氨蝶呤聯(lián)合99Tc-MDP利于改善患者關(guān)節(jié)炎癥狀。分析原因為：甲氨蝶呤可抑制甲酞基轉(zhuǎn)移酶的活性和四氫葉酸的合成，使DNA的構(gòu)成單位核苷酸合成原料耗竭，介導(dǎo)細胞增殖[8，9]。另一方面甲氨蝶呤通過作用于細胞周期中的S周期，阻礙T細胞增殖，并抑制單核細胞產(chǎn)生介導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的炎性和免疫抑制遞質(zhì)，繼而發(fā)揮抗炎作用。但甲氨蝶呤藥效起效慢，且容易產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象，故單純的使用甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎效果欠佳[10]。而99Tc-MDP是含氨基的新一代二膦酸鹽其中亞甲基二磷酸鹽螯合锝離子，在骨轉(zhuǎn)換活躍區(qū)與羥基磷灰石特異結(jié)合，可降低機體基質(zhì)金屬酶活性，在一定程度可干擾破骨細胞接受骨吸收信號，減少骨鈣流失，起到保護骨組織效用[11]。另一方面亞甲基二磷酸鹽作為“锝”螯合成分的載體，使得99Tc靶向凝聚在骨代謝異常的組織部位，除了可以促進成骨細胞增殖，還可誘導(dǎo)分裂，修復(fù)骨微結(jié)構(gòu)，最終達到治療的目的[12]。在緩解關(guān)節(jié)炎癥狀方面原因可能為：99Tc是一種放射性核素，可加大血流量可促使骨質(zhì)中放射性藥物疊加，通過電子流動阻止自由基在體內(nèi)的囤積，利于清除機體過多的氧自由基，減輕關(guān)節(jié)組織病理損傷[13]。99Tc-MDP可作用于夠作用于MAPK途徑，降低機體組胺、PEG和TNF等促炎性因子水平，減輕組織炎性浸潤和滲出程度，達到抗炎目的，緩解關(guān)節(jié)壓痛、腫脹和屈伸不利等癥狀[14]。

此外，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病灶關(guān)節(jié)腔周圍存在大量的炎癥細胞，如滑膜組織中浸潤的單核細胞、淋巴細胞和巨噬細胞等，產(chǎn)生的大量細胞炎性因子在血管翳、關(guān)節(jié)炎滑膜病變、纖維素樣壞死及滲出形成中起核心作用。其中，IL-6是關(guān)節(jié)炎病理中上游調(diào)節(jié)遞質(zhì)，可啟動機體一系列炎癥反應(yīng)，刺激血管內(nèi)皮細胞表達粘附分子，改變血管通透性，參與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病進程。CRP是一種急性期反應(yīng)蛋白，當(dāng)機體感染后，CRP呈應(yīng)激性高表達，血清水平迅速升高，與病灶部位的炎性組織中相關(guān)配體結(jié)合，增強白細淋巴細胞或單核細胞的吞噬功能，利于清除體內(nèi)壞死細胞、病原微生物等，發(fā)揮重要的機體免疫作用，隨著疾病恢復(fù)，炎癥消退其含量則會下降，恢復(fù)至正常范圍[15]。BAP是一種糖蛋白外酶，由成骨細胞合成,在成骨過程中的羥磷灰石沉積，需由BAP提供水解磷酸鹽方可順利進行，從而促進成骨細胞生長和基質(zhì)礦化，因此，BAP可作為骨形成與吸收的特異性標志物[16，17]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組血清IL-6、CRP表達均較低，BAP表達較高，提示甲氨蝶呤聯(lián)合99Tc-MDP有利于改善患者炎性和骨代謝相關(guān)指標。分析原因可能為99Tc-MDP中的Tc通過得失電子的價態(tài)，補充體內(nèi)流失的負電子數(shù)量，有效清除體內(nèi)自由基，抑制白細胞游走及單核巨噬細胞的趨化，減弱對單核巨噬細胞趨化和嗜酸性粒細胞的抑制，減少IL-6分泌，減緩炎性進程。99Tc-MDP在病變部位濃聚，降低外周血的中性粒細胞水平，有利于阻斷前列腺素E與組胺生成，起到抗炎效果，延緩病情進展[18]。且99Tc-MDP在體內(nèi)與輕基磷灰石結(jié)合后,能進入其晶體中，可在骨吸收部位暴露礦物質(zhì)，被破骨細胞溶解后藥物被釋放，阻遏破骨前體細胞轉(zhuǎn)分化和募集，使骨代謝恢復(fù)平衡；并避免膠原酶破壞軟骨組織，減輕其分解破壞作用，對骨侵蝕可逆修復(fù)，阻止軟骨細胞過度凋亡，修復(fù)軟骨組織[19]。本研究結(jié)果顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，表明甲氨蝶呤聯(lián)合99Tc-MDP治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎安全性尚可。

綜上，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者基于常規(guī)治療，使用甲氨蝶呤聯(lián)合99Tc-MDP治療方案，可發(fā)揮免疫抑制與核素磷酸鹽螯合劑協(xié)同作用，短期內(nèi)迅速緩解患者關(guān)節(jié)炎癥狀，提高臨床療效，安全性尚佳。