杜煒瑋，段 錚，胡 斌

(河南省中醫(yī)院/河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州450002)

肺癌是常見的惡性疾病，發(fā)病率、死亡率較高[1]。肺癌早期多無特異性臨床癥狀，導(dǎo)致臨床早期診斷難度較大，患者5年生存率不超過20%[2]。因此，早期診治對(duì)患者具有重要意義，可提高患者遠(yuǎn)期生存率。血清人附睪分泌蛋白4(HE4)在多種惡性疾病中呈高表達(dá)[3]。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)在腫瘤營養(yǎng)供給、生長(zhǎng)過程中具有重要作用。白細(xì)胞分化抗原147(CD147)可誘導(dǎo)細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子產(chǎn)生，促進(jìn)腫瘤侵襲遷移[4]。HE4、VEGF、CD147單一檢測(cè)在診斷肺癌及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)中存在一定局限性[5]。為探討上述因子聯(lián)合檢測(cè)是否有助于提高其診斷價(jià)值，本研究通過對(duì)肺癌患者上述因子水平進(jìn)行分析，旨在為臨床診治提供可靠意見。

1 資料與方法

1.1 一般資料2019年11月至2021年11月我院收治的112例肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)手術(shù)或病理穿刺活檢確診；②既往無肺部手術(shù)史；③臨床資料齊全；④未合并肺部其他疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前行放療、化療等治療者；②中途退出或死亡者；③妊娠期或哺乳期女性。男71例，女41例，年齡30～84歲[(48.69±11.05)歲]；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移49例。選取同期健康體檢者62例為健康組，男37例，女25例，年齡31～84歲[(49.11±10.85)歲]。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。

1.2 方法所有受檢者均空腹12 h以上，采集晨起空腹靜脈血5 ml，以3000 r/min離心15 min，分離血清。電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)HE4，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)VEGF、CD147。試劑盒由武漢默沙克生物科技有限公司提供。具體操作方法嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。參考范圍[6]：HE4<105 pg/L，VEGF<78 pg/ml，CD147<3.15 ng/L。

1.3 觀察指標(biāo)①比較兩組HE4、VEGF、CD147水平。②分析肺癌淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移患者HE4、VEGF、CD147水平及影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素。③分析HE4、VEGF、CD147對(duì)肺癌的診斷價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；影響因素分析采用Logistic回歸分析；繪制ROC曲線分析診斷價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組HE4、VEGF、CD147水平比較肺癌組HE4、VEGF、CD147水平均高于健康組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組HE4、VEGF、CD147水平比較

2.2 肺癌淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移患者HE4、VEGF、CD147水平比較轉(zhuǎn)移組HE4、VEGF、CD147水平均高于未轉(zhuǎn)移組(P<0.05)。見表2。

表2 肺癌淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移患者各因子水平比較

2.3 肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素分析腫瘤直徑、分化程度、胸膜侵襲、HE4、VEGF、CD147均是影響肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素分析

2.4 HE4、VEGF、CD147對(duì)肺癌的診斷價(jià)值HE4、VEGF、CD147聯(lián)合檢測(cè)AUC、敏感度、特異度分別為0.913、0.825、0.820。見表4及圖1。

表4 HE4、VEGF、CD147對(duì)肺癌的診斷價(jià)值

圖1 HE4、VEGF、CD147診斷肺癌ROC曲線圖

3 討論

據(jù)WHO顯示，近幾年來，肺癌病死率仍高居不下，且有上升趨勢(shì)[7]。我國每年死于肺癌的人數(shù)約60萬人，肺癌發(fā)展至晚期時(shí)，患者遠(yuǎn)期生存率不高。早期診治、及時(shí)發(fā)現(xiàn)病灶局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移是提高療效、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。目前隨著免疫學(xué)研究、分子生物學(xué)的進(jìn)步與發(fā)展，腫瘤標(biāo)志物在肺癌早期篩查、輔助診斷、預(yù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等方面得以廣泛應(yīng)用[8，9]。

HE4是存在于人附睪組織中的腫瘤標(biāo)志物，具有免疫保護(hù)的作用。HE4蛋白主要由5個(gè)外顯子與4個(gè)內(nèi)含子組成[10]。已有報(bào)道證實(shí)，HE4可評(píng)估肺癌臨床療效、預(yù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移情況[11]。本研究中，與健康組比，肺癌組HE4水平更高，尤其是存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺癌患者，與上述報(bào)道相符。通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，HE4是影響肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素之一。但王英等[12]認(rèn)為，HE4對(duì)肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與本研究報(bào)道不符，推測(cè)與樣本量、患者自身疾病史等因素可能有關(guān)。

VEGF屬于一種促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子[13]。機(jī)體正常生理狀況下，血管生成因子與內(nèi)源性血管生成抑制因子處于平衡狀態(tài)，血管生成受到抑制，VEGF無明顯表達(dá)[14]。但在腫瘤、創(chuàng)傷等病理情況下，組織發(fā)生缺血、缺氧， 會(huì)導(dǎo)致VEGF水平異常增高。陳堅(jiān)等[15]發(fā)現(xiàn)，VEGF在肺癌組織增殖、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程中具有重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在肺癌患者中明顯增高，且其表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在緊密聯(lián)系。由此可見，肺癌患者在出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，由于癌細(xì)胞大量分泌的VEGF而引起患者血中VEGF表達(dá)增高，可能預(yù)示患者預(yù)后不良。

CD147是可通過多種途徑誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶的一種蛋白，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲[16]。最新報(bào)道發(fā)現(xiàn)，正常組織中，CD147的表達(dá)有限，但在惡性腫瘤中表達(dá)會(huì)明顯增高，如肺癌、胃癌等[17]。本研究與上述報(bào)道相符，且通過對(duì)比有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺癌患者發(fā)現(xiàn)，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者CD147水平更高，是影響肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素之一，上述結(jié)果與近年來的相關(guān)報(bào)道相呼應(yīng)[18，19]。如Janna等[20]對(duì)肺癌細(xì)胞株進(jìn)行CD147基因沉默后發(fā)現(xiàn)，CD147基因沉默可降低癌細(xì)胞中β-catenin、MMP2、MMP9水平，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖與遷移。此外，本研究還首次探究了聯(lián)合HE4、VEGF、CD147檢測(cè)對(duì)肺癌的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示，上述因子聯(lián)合檢測(cè)診斷肺癌的敏感性、特異性及AUC更高，與各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)比較差異顯著。提示聯(lián)合診斷可有效提高肺癌診斷效能的作用將進(jìn)一步突顯。