鄧 利，肖文文（通信作者）

（重慶市大渡口區(qū)人民醫(yī)院 重慶 400084）

銅綠假單胞菌是一種革蘭陰性桿菌，也是臨床最常見的非發(fā)酵菌，在自然界分布廣泛，正常人的呼吸道、腸道以及皮膚都可能存在，是一種條件致病菌，具有易定植、易變異和多耐藥的特點。下呼吸道是細菌感染最常見的發(fā)生部位，主要包括支氣管擴張合并感染、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）合并感染等，由多重耐藥銅綠假單胞菌引起的下呼吸道感染病死率高，給臨床治療帶來困難?，F(xiàn)對1 例銅綠假單胞菌感染患者的病例進行分析，臨床藥師通過參與患者的藥物治療，協(xié)助醫(yī)師制定藥物治療方案，開展藥學服務，發(fā)揮藥學專業(yè)優(yōu)勢，提高合理用藥水平。具體內容報道如下。

1.病史摘要

患者男，68 歲，因“咳嗽、發(fā)熱1 周”于2021 年3 月13 日入住我院呼吸科。入院前1 周，患者受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰，咳黃色粘痰，不易咳出，有發(fā)熱，自測體溫38 ℃，有活動后喘累、氣促，口服感冒藥治療（具體藥物不詳），未服用抗菌藥物。治療后體溫正常，但仍伴有咳嗽、活動后喘累。入院當天體溫39.2 ℃，門診查血常規(guī)提示W(wǎng)BC 13.09×10/L、N% 83.1%，PCT 0.23 ng/mL。胸片提示右上肺團塊影并周圍肺區(qū)滲出。門診以“肺部陰影待查”收入院。查體雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕性啰音，心率123 次/min，心律齊，腹部平坦，下肢不腫?；颊呒韧屑卓海ìF(xiàn)口服左甲狀腺素鈉片25 μg po 1/日、甲巰咪唑片5 mg po 1/日治療），有COPD、胃潰瘍、脂肪肝病史，有銅綠假單胞菌檢出史。煙齡30 年、平均每天吸煙2 包。有青霉素可疑過敏史。病程中，患者精神、食欲、睡眠欠佳，大小便如常，體重無明顯變化。入院診斷：（1）肺部陰影待查：肺炎？腫瘤？其他？（2）慢性阻塞性肺??；（3）甲狀腺功能亢進癥。

2.主要診療經(jīng)過

患者68 歲，因受涼后出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱，考慮為混合感染引起的肺炎，在送檢痰培養(yǎng)后立即給予哌拉西林他唑巴坦（4.5 g ivgtt q8 h）經(jīng)驗性抗感染治療，同時給予口服鹽酸氨溴索片（30 mg po 3/日）和吸入用乙酰半胱氨酸（0.3 g 霧化q12 h）祛痰、強力枇杷露（10 mL po 3/日）止咳等。入院第2 天體溫降至37.7 ℃，痰培養(yǎng)示陰性桿菌生長，未調整抗菌藥物。第6 天體溫正常，氣管鏡標本藥敏回報銅綠假單胞菌++（阿米卡星敏感、頭孢他啶敏感、左氧氟沙星敏感、慶大霉素敏感、亞胺培南敏感、哌拉西林他唑巴坦敏感、妥布霉素敏感、氨芐西林耐藥、頭孢曲松耐藥、頭孢替坦耐藥），繼續(xù)哌拉西林他唑巴坦治療。期間多次測量空腹及餐后血糖均較高，結合糖化血紅蛋白7.3%，給予阿卡波糖片（50 mg po 3/日）降血糖。第13 天又發(fā)低熱，體溫波動在37.0 ～38.3 ℃，咳嗽癥狀較前緩解，偶咳嗽，但痰量增多，血常規(guī)示炎性指標升高（見表1），胸部CT示病灶吸收不明顯，考慮藥物劑量不足或產(chǎn)生了耐藥菌，更改抗感染方案為哌拉西林他唑巴坦4.5 g q6 h 聯(lián)合硫酸依替米星0.3 g qd。繼續(xù)治療7 d 后體溫正常，咳嗽咳痰明顯好轉，血常規(guī)等感染指標下降，因硫酸依替米星的腎毒性較強，臨床藥師建議停用，醫(yī)師采納。繼續(xù)單用哌拉西林他唑巴坦5 d 后，患者咳嗽咳痰好轉，血常規(guī)炎性指標正常，患者出院。

表1 患者住院期間血常規(guī)及CRP、PCT

3.臨床用藥分析

3.1 初始使用哌拉西林他唑巴坦抗感染治療的合理性

患者68 歲，既往體質一般，有甲亢、COPD、胃潰瘍、脂肪肝病史。社區(qū)發(fā)病，伴咳嗽、咳痰、發(fā)熱，最高溫度達38 ℃，血常規(guī)示W(wǎng)BC 13.09×10/L、N% 83.1%，血氣示酸堿度7.480、二氧化碳分壓37.0 mmHg、氧分壓57.0 mmHg（一型呼吸衰竭），胸部CT 示右上肺團塊影并周圍肺區(qū)滲出，社區(qū)獲得性肺炎（CAP）診斷明確。CAP 常見致病菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等，對于年齡大于65 歲有基礎疾病患者，應考慮腸桿菌的可能?；颊吒啐g，基礎疾病較多，既往有銅綠假單胞菌檢出病史，經(jīng)驗性抗菌藥物的選擇還應覆蓋銅綠?！?019 年美國IDSA/ATS 成人社區(qū)獲得性肺炎診療指南》指出，對于有合并癥及銅綠高危因素患者，推薦哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南、亞胺培南、美羅培南等藥物?；颊呱裰厩宄?，體溫正常，呼吸22 次/分，有低氧血癥但無需血管活性藥物及機械通氣，為輕中癥感染。建議選用哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶或頭孢吡肟即可。

根據(jù)抗菌藥物臨床應用分級管理目錄，四代頭孢菌素頭孢吡肟及碳青霉烯類均為特殊使用級抗菌藥物，抗菌作用較強、抗菌譜廣，常因存在明顯的不良反應，療效、安全性方面的臨床資料不足等特點，不宜隨意使用。經(jīng)?；蜻^度使用會使病原菌過快出現(xiàn)耐藥等特點。且價格一般較貴，主要用于特殊、多重耐藥菌或其他藥物療效不佳時。根據(jù)中國耐藥監(jiān)測網(wǎng)chinet 2020 數(shù)據(jù)顯示，哌拉西林他唑巴坦對銅綠假單胞菌的耐藥率為13.3%，稍低于三代頭孢類藥物頭孢他啶15.2%，可作為優(yōu)選。田玥指出，注射用哌拉西林他唑巴坦與注射用頭孢他啶治療下呼吸道銅綠假單胞菌感染均具有較好療效，但注射用哌拉西林他唑巴坦經(jīng)濟性方面優(yōu)勢更加明顯。

無論成人或兒童，口服、靜滴或肌注青霉素類藥物前均應進行皮試，皮試是目前預測青霉素速發(fā)型過敏反應最為快捷、敏感和經(jīng)濟的方法。若皮試陽性，提示患者發(fā)生過敏性休克等速發(fā)型過敏反應的可能達50%，不宜使用青霉素類藥物。

該患者有青霉素可疑過敏史，研究顯示，5%～10%的患者稱對青霉素存在某種類型過敏反應，但其中85%～90%青霉素皮試陰性并可耐受。所以對于青霉素皮試陽性但未發(fā)生過敏反應的患者，今后仍可重復青霉素皮試，評估能否應用該類藥物。仔細詢問得知，患者既往多次口服和靜脈使用青霉素，僅某一次皮試周圍皮膚略紅，經(jīng)評估速發(fā)型過敏可能性不大，且患者青霉素皮試陰性，可以使用哌拉西林他唑巴坦，但使用期間仍需嚴密觀察過敏反應，備好搶救措施等。

哌拉西林他唑巴坦為時間依賴性抗菌藥物，分次給藥才能保證藥物的療效，對于重癥及有銅綠風險的患者，往往需要更大的劑量。熱病指出，治療有銅綠風險的患者，劑量為3.375 g q4 h 或4.5 g q6 h；銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識推薦用法為4.5 g q6 ～8 h。該患者實際使用4.5 g q8 h，臨床藥師建議增加給藥頻次，由q8 h 改為q6 h，并適當延長輸注時間以優(yōu)化抗菌強度。

3.2 入院第13 天，患者又發(fā)低熱，抗感染方案的調整

入院第13 天，患者咳嗽癥狀較前緩解，偶咳嗽，但痰量增多，體溫波動在37.0 ～38.3 ℃，血常規(guī)示炎性指標較前升高，胸部CT 示病灶吸收不明顯，提示療效不佳，需要調整抗菌方案。哌拉西林他唑巴坦治療初期，患者咳嗽較前明顯緩解，血常規(guī)及體溫均下降，此次發(fā)熱為感染控制后復又加重。結合銅綠假單胞菌具有易變異、多耐藥的特點，療效不佳的原因可能是產(chǎn)生了耐藥菌。

臨床單藥治療銅綠時耐藥嚴重，需考慮聯(lián)合用藥。劉曉東等提出，時間依賴型抗菌藥物通過增加給藥頻率，雖然可以使CFR ＜MIC（群體達到某一目標累積反應分數(shù)）升高，但未達到90%（最佳治療方案），與單藥治療相比，聯(lián)合治療更有意義。與盧文德關于左氧氟沙星聯(lián)合哌拉西林他唑巴坦臨床有效率均高于兩藥單用的報道一致。共識推薦，對多重耐藥銅綠感染或重癥患者常需要以敏感的β 內酰胺類為基礎的聯(lián)合治療，并盡可能避免近期使用過的抗菌藥物。β 內酰胺類抗生素與氨基糖苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合后均可提高對銅綠的抗菌活性，但氨基糖苷類增效作用略強于氟喹諾酮類，且氨基糖苷類對銅綠假單胞菌的敏感率明顯高于喹諾酮類。研究顯示，β 內酰胺類抗生素與氨基糖苷類聯(lián)用協(xié)同作用優(yōu)于與環(huán)丙沙星聯(lián)用的療效，在所聯(lián)用的氨基糖苷藥物中，與阿米卡星聯(lián)用的協(xié)同作用均優(yōu)于其他藥物聯(lián)用。

考慮患者為老年患者，肝腎功均有所下降，且阿米卡星耳腎毒性較依替米星大，故推薦醫(yī)師選用協(xié)同作用較優(yōu)且不良反應較少的依替米星作為聯(lián)合藥物。

硫酸依替米星為濃度依賴性抗菌藥物，具有較長的抗生素后效應。在耳腎部位的攝取具有飽和性，1 次/d全劑量給藥即能達到較高的Cmax,又能減少毒副作用的多次累積，且能提高患者的依從性，臨床接收度高。使用期間應監(jiān)測肌酐清除率，患者不能耐受時建議小劑量分次使用。

患者肌酐、估算腎小球濾過率均正常，藥師建議調整抗感染方案為哌拉西林他唑巴坦4.5 g q6 h 聯(lián)合硫酸依替米星0.3 g qd，并適當延長哌拉西林他唑巴坦輸注時間。

3.3 藥學監(jiān)護

患者因“咳嗽、發(fā)熱1 周主訴”入院，診斷為社區(qū)獲得性肺炎。因有銅綠感染的風險，給予哌拉西林他唑巴坦4.5 g q8 h 治療后咳嗽緩解，血常規(guī)及體溫均下降。后又發(fā)低熱，伴痰量增多，血常規(guī)感染指標升高，考慮產(chǎn)生了耐藥菌，臨床藥師建議增加哌拉西林他唑巴坦頻次為q6 h，并聯(lián)用依替米星0.3 g qd 抗感染治療，患者癥狀好轉出院。

臨床藥師針對治療方案，提出以下藥學監(jiān)護計劃：（1）關注患者體溫是否正常，咳嗽咳痰有無緩解，痰量和痰的顏色有無變化，喘累、氣促有無改善等。（2）定期監(jiān)測血常規(guī)、C 反應蛋白、降鈣素原、腎功能等指標，根據(jù)結果及時調整治療方案，同時監(jiān)護患者血糖控制效果。（3）患者有青霉素可疑過敏史，雖然再次皮試為陰性，使用該類藥物期間仍需密切關注患者體征變化，做好過敏搶救措施。（4）哌拉西林他唑巴坦與氨基糖苷類聯(lián)用時，可能導致血小板減少、發(fā)熱伴嗜酸性粒細胞增多、血清氨基轉移酶升高等，一旦發(fā)生建議停用硫酸依替米星。（5）告知患者使用哌拉西林他唑巴坦期間及停藥后一周內，避免飲酒或含有酒精的飲料，以免出現(xiàn)雙硫侖樣反應。

4.小結

銅綠假單胞菌為條件致病菌，常定植于患者體內或院內環(huán)境中，感染多繼發(fā)于免疫功能低下者。當原有慢性肺部疾病患者，出現(xiàn)黃綠色膿痰、呼吸困難加重、肺功能進行性減退，或免疫低下患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳黃痰或黃綠色膿性痰、痰液黏稠且伴氣急等呼吸道癥狀，應考慮銅綠的可能性。銅綠具有易變異、多耐藥等特點，臨床常規(guī)單藥治療時耐藥嚴重，常需聯(lián)合用藥。β 內酰胺類抗生素與氨基糖苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合后均可提高抗菌活性，但氨基糖苷類的增效作用略強于氟喹諾酮類。

患者入院后經(jīng)驗性抗感染治療療效不佳，臨床藥師根據(jù)明確的藥敏結果，結合致病菌的特點，考慮產(chǎn)生了耐藥菌。經(jīng)查閱相關文獻及指南，列出聯(lián)合用藥方案，比較各方案的優(yōu)缺點，協(xié)助醫(yī)師制定出抗菌活性強、安全性高、適合該患者的最優(yōu)用藥方案。并結合藥物的PK/PD 理論調整給藥方式，建議時間依賴性藥物通過延長輸注時間與增加給藥頻次，濃度依賴性藥物通過加大藥物濃度的方式優(yōu)化抗菌活性。同時為患者提供及時的藥學監(jiān)護，患者獲得了較好的抗感染臨床療效。