陳瓊?cè)A，鄭敬陽，曾麗娥，林春燕，尤玉婷，林潔如，林印濤

(泉州市兒童醫(yī)院呼吸科，福建 泉州 362000)

肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae，MP)是住院兒童社區(qū)獲得性肺炎的重要病原體，占10%～40%[1]。肺炎支原體肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)急性期可出現(xiàn)不同程度的氣道黏膜損傷，嚴(yán)重者可導(dǎo)致炎性狹窄甚至閉塞。有研究發(fā)現(xiàn)，難治性肺炎支原體肺炎(refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP)支氣管鏡下黏膜糜爛、壞死黏膜脫落、痰栓形成、塑型性支氣管炎的比例較普通MPP明顯增高[2]，而部分RMPP可遺留支氣管擴(kuò)張、肺不張、閉塞性支氣管炎等后遺癥。近年來，隨著呼吸內(nèi)鏡技術(shù)的不斷進(jìn)步，越來越多的支氣管黏液痰栓被發(fā)現(xiàn)，并進(jìn)行干預(yù)，取得了良好的治療效果。本文對214例MPP患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討MPP患兒發(fā)生黏液栓塞的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2019年1月至2020年12月在泉州市兒童醫(yī)院住院治療的214例MPP患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合MPP診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；②年齡≤16歲；③住院資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他病原導(dǎo)致的肺炎；②合并嚴(yán)重營養(yǎng)不良、血液系統(tǒng)疾病、慢性心肺疾病、先天性疾病或免疫缺陷等疾??；③住院資料不完整。本研究征得患兒監(jiān)護(hù)人知情同意，獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：2019年倫審第5號(hào))。

1.2 支氣管鏡檢查指征及分組

結(jié)合患兒的臨床表現(xiàn)及胸部影像檢查，伴肺不張或含氣不良，或符合難治性肺炎支原體肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，在征得監(jiān)護(hù)人同意后行支氣管鏡檢查。根據(jù)影像學(xué)和支氣管鏡結(jié)果將患兒分為兩組，其中，對照組(116例)包括影像檢查未見肺不張或含氣不良、治療順利、未行支氣管鏡檢查的患兒；行支氣管鏡檢查但鏡下未見黏液栓塞的患兒；黏液栓塞組(98例)包括行支氣管鏡檢查且鏡下發(fā)現(xiàn)黏液栓塞，需使用痰液溶解劑灌洗，應(yīng)用超細(xì)毛刷刷檢，異物套籃套取痰栓的患兒。

1.3 臨床資料的收集

患兒的臨床資料包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、病史、體格檢查結(jié)果、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、影像學(xué)檢查結(jié)果、氣管鏡檢查情況、住院時(shí)間及熱程等。記錄住院期間檢測的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，主要包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞百分比(NE%)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、乳酸脫氫酶(LDH)、D二聚體(DDR)、血小板(PLT)水平等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的臨床特征

本研究共納入214例MPP患兒臨床資料，其中對照組116例，男61例(52.59%)，女55例(47.41%)；年齡為0.89～15.35歲，平均(4.17±2.61)歲。黏液栓塞組98例，男56例(57.14%)，女42例(42.86%)；年齡0.83～11.65歲，平均(5.93±2.68)歲。兩組性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.445，P>0.05)，但兩組間的年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

兩組患兒咳嗽、濕羅音、過敏史的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對照組相比，黏液栓塞組的熱程、住院時(shí)間更長，發(fā)熱、熱峰>40℃、胸腔積液的發(fā)生率較高，咳嗽時(shí)間較短，喘息發(fā)生率較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 黏液栓塞部位

對黏液栓塞組患兒至少完成2次氣管鏡檢查，鏡下可見支氣管受累部位的支氣管黏膜水腫、充血等改變，檢查的同時(shí)于各受累部位取出痰栓。取出的痰栓在各個(gè)支氣管肺段分布不一，見表2。黏液栓塞在影像上主要表現(xiàn)為相應(yīng)部位的不張，見圖1A；對黏液栓塞組患兒均應(yīng)用稀釋后乙酰半胱氨酸灌洗，其中23例使用異物套籃套取出痰栓，見圖1B；有5例使用超細(xì)毛刷解除痰栓阻塞，見圖1C；黏液栓塞的部位在雙側(cè)下葉支氣管為多，左下葉支氣管占36.73%，右下葉支氣管30.61%。

表1 兩組患兒臨床特征的比較Table 1 Comparison of clinical features of the children between the two

表2 黏液栓塞組患兒氣管鏡下栓塞部位[n(%)]Table 2 Sites of mucus embolism under bronchoscopy of the children in the mucus embolism group[n(%)]

2.3 兩組患兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

黏液栓塞組患兒的中性粒細(xì)胞百分比(NE%)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、D二聚體(DDR)、乳酸脫氫酶(LDH)均顯著高于對照組，而白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板(PLT)均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組的嗜酸細(xì)胞(EOS)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

2.4 黏液栓塞的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)預(yù)測值

ROC曲線顯示年齡、熱程、住院時(shí)間、NE%、CRP、DDR、LDH對診斷MPP患兒形成黏液栓塞有一定的價(jià)值，其臨界值分別為4.28歲、4.5天、8.5天、51.75%、19.71mg/L、0.58mg/L和348.50IU/L，靈敏度和特異度分別為76.50%和62.90%、84.70%和68.10%、88.80%和75.90%、87.80%和44.00%、81.60%和82.80%、90.80%和92.20%，以及80.60%和70.70%；曲線下面積(AUC)分別為0.709、0.811、0.906、0.702、0.881、0.829、0.954，見圖2。

表3 兩組患兒實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的比較Table 3 Comparison of laboratory results of the children between the two

2.5 多因素Logistic回歸分析情況

運(yùn)用年齡、熱程、住院時(shí)間、NE%、CRP、DDR、LDH的界值分類定義兩組患兒，并聯(lián)合熱峰>40℃、喘息、胸腔積液指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)DDR(>0.58mg/L)、CRP(>19.71mg/L)、熱峰(>40℃)、熱程(>4.5天)均是導(dǎo)致MPP黏液栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表4。

表4 MPP患兒發(fā)生黏液栓塞的多因素Logistic分析Table 4 Results of multi-factorial Logistic regression analysis of mucus embolism of the children with MPP

3 討論

3.1 MPP氣道黏液栓塞的臨床現(xiàn)狀

MPP是兒童中常見的呼吸道疾病，大多預(yù)后良好，但RMPP和重癥肺炎支原體肺炎一直是臨床治療的難點(diǎn)。MP入侵后刺激呼吸道黏膜腺體，使分泌物增加，壞死細(xì)胞及組織脫落，損傷纖毛清除功能，支氣管管腔分泌物黏附或壅塞。黏液性分泌物初為透明黏液，在疾病進(jìn)展的情況下，逐漸變黏稠，可導(dǎo)致黏液栓形成，甚至造成塑型性支氣管炎。

有研究發(fā)現(xiàn)超過30%的RMPP會(huì)形成支氣管黏液栓[3]，可造成氣道通氣不良，若無有效治療，段支氣管通氣不良可能不可逆轉(zhuǎn)。黏液栓塞是造成MPP治療困難的重要原因之一[4]。盡管支氣管鏡的早期應(yīng)用縮短了MPP疾病的進(jìn)程，并加快疾病的恢復(fù)，對于痰栓具有治療價(jià)值，但支氣管鏡畢竟是一種侵入性治療，盲目擴(kuò)大適應(yīng)癥可能會(huì)對患兒造成傷害。因此，在操作之前應(yīng)該更仔細(xì)地評估并權(quán)衡利弊，尋找MPP黏液栓塞的標(biāo)志物已受到重視。

3.2 MPP黏液栓塞的臨床及實(shí)驗(yàn)室特征分析

為探討可能導(dǎo)致MPP黏液栓塞的潛在因素，本研究中使用ROC曲線分析了臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。ROC曲線分析中7個(gè)獨(dú)立因素的AUC，包括年齡、熱程、住院時(shí)間、NE%、CRP、DDR、LDH都>0.7，表明該水平是合理的。此外，基于這7個(gè)因素的臨界值進(jìn)行Logistic回歸分析，以提高預(yù)測的準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)DDR>0.58mg/L，CRP>19.71mg/L，熱峰>40℃，熱程>4.5天是MPP氣道黏液栓塞的重要預(yù)測因子。這些危險(xiǎn)因素與既往報(bào)道[5-7]相一致。

本研究顯示，黏液栓塞組的熱程明顯長于對照組。有研究顯示，內(nèi)生性異物形成過程常為2天～3周[8]，翟嘉等[9]報(bào)道，80%以上塑型性支氣管炎患兒發(fā)熱時(shí)間小于1周，最短發(fā)熱時(shí)間僅為半天。本研究中黏液栓塞組熱程最短2天，最長20天，熱程長短不一。熱程較長說明炎癥持續(xù)存在，未得到有效控制，長期炎癥刺激可引起氣管黏膜損傷，壞死物脫落，黏液分泌增多，加速了支氣管塑型物的形成。有研究認(rèn)為發(fā)熱時(shí)間長可能強(qiáng)烈提示塑型性支氣管炎的形成[10]。

近年來，MPP并發(fā)血栓的報(bào)道越來越多，其表明MPP與凝血異常關(guān)系密切[11-12]。既往在臨床中DDR指標(biāo)主要用于肺栓塞的初步診斷，其升高提示分子標(biāo)記血液高凝。近來的研究已證明，DDR不僅是纖溶系統(tǒng)的特殊標(biāo)志物，而且還是監(jiān)測炎癥和嚴(yán)重感染的指標(biāo)[13-14]。DDR水平升高，需警惕血液高凝狀態(tài)促使支氣管管腔黏液栓塞形成。有研究表明，DDR及纖維蛋白原可預(yù)測社區(qū)獲得性肺炎的嚴(yán)重程度及相關(guān)預(yù)后[15]。由于患兒體內(nèi)炎癥細(xì)胞因子風(fēng)暴，可繼發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，形成血管內(nèi)皮大規(guī)模破壞，加上肺通氣障礙，體內(nèi)發(fā)生缺氧，嚴(yán)重干擾血流速度，DDR值升高，血液高凝，容易形成氣道黏液栓塞，增加預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。Ling等[16]研究表明，DDR界值為0.45μg/L時(shí)，識(shí)別出缺氧MPP的敏感性和特異性分別為64.7%和75.1%。Huang等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，DDR對RMPP的預(yù)測能力最高(P<0.01)，表明MPP黏液栓塞患兒存在過度炎癥反應(yīng)和持續(xù)時(shí)間長的血管內(nèi)皮損傷。本研究也顯示DDR與黏液栓塞相關(guān)性最高(OR=46.791)。

3.3 小結(jié)

本研究存在一些局限性，首先為回顧性研究，可能存在選擇偏倚；其次為單中心研究，尚需多中心的研究，從而減少誤差；另外，部分患兒可能感染了其他病原體，但該病原體在目前檢驗(yàn)條件下未能檢出，可能是本研究的混雜因素。ROC曲線得到的界值可能有一定的局限性，只能在一定程度上指導(dǎo)判斷病情。

綜上所述，DDR、CRP、熱程，熱峰>40℃是MPP形成黏液栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在今后的工作中，應(yīng)積累更多的臨床資料，并進(jìn)一步驗(yàn)證，以便更準(zhǔn)確且早期識(shí)別MPP黏液栓塞。