宋麗娟 高 見 肖 普

心臟橫紋肌瘤是一種較為少見的伴有骨骼肌分化的心臟原發(fā)性腫瘤，其發(fā)病率僅次于心臟黏液瘤，在兒童尤其是新生兒和嬰幼兒中較為高發(fā)，不存在明顯的性別差異[1-3]。臨床研究指出，心臟橫紋肌瘤是由心肌細(xì)胞組成的錯構(gòu)瘤，其發(fā)病率占原發(fā)性心臟腫瘤的50%～60%，多數(shù)可于嬰幼兒時期發(fā)現(xiàn)。隨著近些年超聲技術(shù)的不斷進(jìn)步，該病在胎兒期的檢出率不斷升高，數(shù)據(jù)顯示，該病的發(fā)病率在尸檢報(bào)告中為0.002%～0.25%，在活產(chǎn)嬰兒中檢出率為0.02%～0.08%，在胎兒中檢出率約為0.12%[4]。多數(shù)心臟橫紋肌瘤患兒臨床癥狀并不明顯，或僅在體檢時會出現(xiàn)心臟雜音，少數(shù)患兒會出現(xiàn)氣促、發(fā)紺、心悸、胸悶等癥狀[5]。有研究指出，胎兒時期過大的心臟腫瘤可能會導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)水腫、心律失常、宮內(nèi)死胎等，或是在出生后迅速出現(xiàn)心率衰竭而死亡[6]。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，心臟橫紋肌瘤具有自發(fā)消退的傾向，部分胎兒腫瘤會在妊娠晚期停止生長或體積縮小，僅有小部分病例有宮內(nèi)繼續(xù)生長的趨勢，出生后多數(shù)患兒的心臟橫紋肌瘤會在嬰兒時期部分或全部消退，因而臨床上多建議對該癥實(shí)施保守治療，僅在橫紋肌瘤確實(shí)影響血流動力學(xué)或影響心臟功能時，才予以手術(shù)切除[7]。雷帕霉素是一種新型的大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，能夠通過不同的細(xì)胞因子來阻斷信號傳導(dǎo)，進(jìn)而發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)[8]。本研究旨在分析雷帕霉素對心臟橫紋肌瘤患兒的治療效果，并就治療對患兒遠(yuǎn)期生存影響進(jìn)行分析，以期為改善心臟橫紋肌瘤患兒生存質(zhì)量提供臨床依據(jù)，現(xiàn)詳述如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年6月至2019年6月于我院接受治療的100例心臟橫紋瘤患兒為研究對象，按照患兒治療方式的差異分為實(shí)驗(yàn)組與對照組，每組各50例患兒。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①入組對象均經(jīng)病理和影像學(xué)診斷確診為心臟橫紋肌瘤；②患者年齡≤14歲；③病歷資料齊全；④存在心臟占位性病變者；⑤調(diào)研報(bào)醫(yī)院倫理學(xué)會批準(zhǔn)實(shí)施；⑥患兒家屬簽署知情同意書；⑦符合美國國立TCS協(xié)會制定的心臟橫紋肌瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并精神疾患者；②合并其他惡性腫瘤者；③對調(diào)研應(yīng)用藥物過敏者；④合并嚴(yán)重肝腎功能障礙者；⑤合并凝血功能障礙者；⑥調(diào)研依從性較差者；⑦合并自身免疫系統(tǒng)疾患者；⑧合并慢性嚴(yán)重感染性疾病者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①調(diào)研期間未按照醫(yī)囑服藥治療者；②調(diào)研期間主動要求退出者。

1.2 干預(yù)方法

入組后充分采集患兒的基本信息，包括性別、年齡、病程、現(xiàn)病史、既往史、治療史等。對照組患兒接受依維莫司治療，應(yīng)用劑量為5 mg/次，1次/日，連續(xù)治療12個月；實(shí)驗(yàn)組患兒接受雷帕霉素治療，初始劑量為1 mg/(m2·d)，維持血藥濃度為5～10 μg/L，連續(xù)治療12個月。

1.3 觀察指標(biāo)及評測標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 2組患兒接受治療后腫瘤大小變化情況 分別于治療3個月時對2組患兒腫瘤大小進(jìn)行檢查，評估腫瘤大小的變化，將腫瘤變化區(qū)分為完全消失、縮小50%～100%(不含)、縮小0%～50%(不含)和無變化四大類，其中腫瘤面積變化標(biāo)準(zhǔn)如下：單個腫瘤以腫瘤最長徑和最大垂直徑之乘積為準(zhǔn)；多個腫瘤以多個腫瘤面積之和為準(zhǔn)。

1.3.2 不同年齡患兒腫瘤面積變化情況 將實(shí)驗(yàn)組的50例患兒按照年齡區(qū)分為0～1歲(20例)、>1～3歲(16例)和>3歲(14例)3組，統(tǒng)計(jì)3組患兒接受治療后腫瘤大小的變化情況，并開展組間差異性分析。

1.3.3 2組患兒治療后腫瘤直徑及腫瘤消失時間比較 分別統(tǒng)計(jì)2組患兒接受治療后3個月時腫瘤最大徑的差異，以及接受治療至瘤體消失的時間，并開展組間差異性比較。

1.3.4 2組患兒遠(yuǎn)期生存效果比較 分別于治療后1年以及治療后2年時對2組患兒開展隨訪，記錄2組患兒的生存率，并開展組間差異性分析。

1.3.5 2組患兒治療安全性比較 分別統(tǒng)計(jì)2組患兒3個月治療期間各類不良反應(yīng)諸如肝腎功能異常、口腔潰瘍、血細(xì)胞異常等事件的發(fā)生率，并開展組間差異性分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患兒一般臨床資料差異性分析

經(jīng)記錄對比發(fā)現(xiàn)，2組一般臨床資料如平均年齡、性別比率、平均病程等對比差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示2組患者具有可比性，見表1。

表1 2組患者一般臨床資料對比例)

2.2 2組患兒接受治療后腫瘤大小變化情況

實(shí)驗(yàn)組患兒治療后瘤體完全消失率明顯高于對照組，縮小0%～50%以及無變化率明顯低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組患兒治療后腫瘤大小變化比較(例，%)

2.3 不同年齡患兒治療后腫瘤大小變化情況

0～1歲兒童治療后腫瘤完全消失率最高，達(dá)到70.00%；其次為>1～3歲患兒，完全消失率為50.00%；最低為3歲以上患兒，為21.43%。組間比較顯示0～1歲患兒腫瘤完全消失率明顯高于3歲以上患兒，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 實(shí)驗(yàn)組不同年齡患兒治療后腫瘤變化比較(例，%)

2.4 2組患兒治療后腫瘤直徑及腫瘤消失時間比較

經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，2組患兒治療前腫瘤最大徑組間比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，實(shí)驗(yàn)組腫瘤最大直徑顯著小于對照組(P<0.05)，腫瘤消失所用時間也顯著短于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患兒治療后腫瘤直徑及腫瘤消失時間比較

2.5 2組患兒遠(yuǎn)期生存效果比較

經(jīng)隨訪1年、隨訪2年發(fā)現(xiàn)，2組患兒在1年生存率以及2年生存率上并不存在明顯的差異(P>0.05)，見表5。

表5 2組患兒治療遠(yuǎn)期生存效果比較(例，%)

2.6 2組患兒治療期間安全性比較

實(shí)驗(yàn)組患兒治療3個月內(nèi)出現(xiàn)肝腎功能異常1例，口腔潰瘍2例，血細(xì)胞異常5例，總發(fā)生率16.00%(8/50)；對照組患兒治療3個月內(nèi)出現(xiàn)口腔潰瘍3例，血細(xì)胞異常4例，總發(fā)生率14.00%(7/50)。2組治療安全性比較差異不大(χ2=0.078，P=0.779)。

3 討論

原發(fā)性心臟腫瘤起源于心臟自身組織，占小兒心臟腫瘤的84%～95%，絕大多數(shù)為良性[10]。原發(fā)性心臟腫瘤在兒童中發(fā)病率較低，較為罕見，目前的報(bào)道顯示此類疾病總發(fā)病率為0.08%～0.25%，心臟橫紋肌瘤是兒童最常見的原發(fā)性心臟腫瘤，多見于小年齡的嬰幼兒，胎兒時期也可檢出，該病不存在明顯的性別差異，男女比例基本相當(dāng)[11]。研究指出，由于心臟的結(jié)構(gòu)和功能特殊性，不同種類心臟腫瘤的臨床表現(xiàn)也較為多樣，如心臟橫紋肌瘤患兒可無任何癥狀或僅表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、肌肉痛等全身癥狀，部分嚴(yán)重患兒可出現(xiàn)心律失常、心力衰竭、血流梗阻甚至栓塞猝死等危及生命的臨床表現(xiàn)[12]。當(dāng)前對于確有較為嚴(yán)重臨床癥狀的心臟橫紋肌瘤患兒臨床上建議開展外科手術(shù)治療，但對臨床癥狀不明顯的患兒一般建議保守治療。

在20世紀(jì)80年代左右，美國國家癌癥研究所就雷帕霉素對多種惡性腫瘤干預(yù)效果進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥物具有廣泛的抗癌活性[13]。有學(xué)者通過將鼻咽癌腫瘤干細(xì)胞CNE2進(jìn)行分組干預(yù)研究，認(rèn)為雷帕霉素可以通過下調(diào)mTOR以及p-mTOR蛋白的表達(dá)，來降低mTOR信號通路活性，進(jìn)而顯著抑制鼻咽癌腫瘤干細(xì)胞的增殖，起到治療鼻咽癌的目的[14]。

本研究通過設(shè)立不同分組的方式，就雷帕霉素對心臟橫紋肌瘤患兒的治療效果以及對遠(yuǎn)期生存影響進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，相比于應(yīng)用依維莫司治療的對照組患兒，應(yīng)用雷帕霉素治療的實(shí)驗(yàn)組患兒治療3個月后腫瘤完全消失率更高(P<0.05)，提示雷帕霉素能夠更好地縮小瘤體。有學(xué)者就雷帕霉素對非小細(xì)胞肺癌的治療效果進(jìn)行過探究，結(jié)果顯示雷帕霉素的應(yīng)用可以使非小細(xì)胞肺癌患者治療總有效率和疾病控制率得以明顯提升，同時還能夠有效改善患者生活質(zhì)量[15]。本研究提示雷帕霉素有助于加快心臟橫紋肌瘤的消退，有助于改善患兒臨床癥狀。進(jìn)一步通過對實(shí)驗(yàn)組患兒按照年齡分組后的分析發(fā)現(xiàn)，年齡較小的患兒雷帕霉素治療效果更為顯著，該結(jié)果為心臟橫紋肌瘤患兒制定最佳治療時機(jī)提供了借鑒。關(guān)于患兒治療后遠(yuǎn)期生存效果的分析結(jié)果提示接受雷帕霉素治療后的患兒1年和2年生存率均較高，由于本文并沒有就未服藥患兒實(shí)施隨訪比較，故而在雷帕霉素對心臟橫紋肌瘤患兒遠(yuǎn)期生存效果方面的影響上無明確結(jié)論。最后關(guān)于不良反應(yīng)發(fā)生率的比較則說明雷帕霉素具有較高的用藥安全性，長期服用效果較好。

綜上所述，心臟橫紋肌瘤患兒接受雷帕霉素治療可以獲得較好的效果，瘤體消失或縮小率較高，遠(yuǎn)期生存率以及治療安全性值得肯定，0～1歲是兒童最佳治療時間。