張 瑩

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，遼寧 110022

全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）已成為全球第四大主要死因[1]。我國60 歲以上人群COPD 患病率已超過27.0%[2]。COPD 除肺部病變外，還會發(fā)生貧血、營養(yǎng)不良、心血管系統(tǒng)疾病和惡性腫瘤等并發(fā)癥[3]，其中營養(yǎng)不良會造成呼吸肌功能下降，甚至發(fā)生呼吸衰竭，是引起COPD 急性加重或死亡的危險因素[4]。相位角（phase angle，PA）是生物電阻抗分析（bioelectrical impedance analysis，BIA）衍生出的營養(yǎng)狀況相關(guān)指標(biāo)，被作為細(xì)胞功能和營養(yǎng)狀況的標(biāo)志[5]。有研究表明，通過人體成分測量的相位角水平與COPD 病人營養(yǎng)狀況具有相關(guān)性[6]，但目前尚未檢索到有研究評估相位角對老年COPD 病人預(yù)后的預(yù)測價值。本研究擬探討相位角水平對老年COPD 病人出院1 年內(nèi)出現(xiàn)急性加重或死亡等不良預(yù)后的預(yù)測價值。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2018 年1 月—2019 年12 月于沈陽市某三級甲等醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院治療的老年COPD病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60 歲；②符合2018 版COPD 全球倡議組織（GOLD）指南[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)；③無意識障礙，能獨(dú)立完成問卷和檢查者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤者；②合并肝腎功能嚴(yán)重障礙者；③體內(nèi)有金屬支架或起搏器者；④失訪者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、COPD 病史、改良的英國醫(yī)學(xué)委員會制定的呼吸困難量表(mMRC)評分、過去1 年COPD急性加重次數(shù)。

1.2.2 肺功能和動脈血?dú)夥治?收集吸入支氣管擴(kuò)張劑后第1 秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)及二者比值(FEV1/FVC)，計算FEV1占預(yù)計值百分比(FEV1%預(yù)計值)，根據(jù)FEV1%預(yù)計值分為GOLD 1～4級[7]。由于吸氧條件不同，分析氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)及動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)。

1.2.3 相位角的定義和測量 相位角為測量生物電阻抗時，該向量在電阻和容抗組成的坐標(biāo)系中與橫坐標(biāo)電阻的夾角。在50 kHz 頻率下，男性≥5.0°、女性≥4.6°定義為正常相位角；男性相位角＜5.0°、女性相位角＜4.6°定義為低相位角，將病人分為正常相位角組和低相位角組[8]。測量方法：病人經(jīng)治療病情好轉(zhuǎn)后，于出院前1 d 完成體成分分析。①空腹≥8 h，測量前腸道排空；②測量前禁止激烈運(yùn)動；③去除外套，摘下金屬配件，平躺靜臥10～15 min，上下肢外展呈30°；④電極處皮膚無破損，用乙醇擦拭清潔皮膚，電極片分別置于兩側(cè)手腕和足背處，輸入身高、體重、年齡和性別等信息后開始測量。

1.3 隨訪和終點(diǎn)事件

1.3.1 隨訪 自出院日起，對各研究對象進(jìn)行為期1 年的隨訪，了解病人院外一般情況、穩(wěn)定期用藥情況、有無急性發(fā)作、COPD 急性發(fā)作時間、有無全因死亡。

1.3.2 終點(diǎn)事件 終點(diǎn)事件1 為隨訪滿12 個月出現(xiàn)COPD 急性加重（病人呼吸道癥狀急性惡化，導(dǎo)致需要額外的治療[9]），失訪、退出、終止隨訪者記錄其隨訪時間，為未發(fā)生終點(diǎn)事件1。終點(diǎn)事件2 為隨訪滿12 個月出現(xiàn)全因死亡，失訪、退出、終止隨訪者記錄其隨訪時間，記錄為未發(fā)生終點(diǎn)事件2。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用PASW 18.0 軟件分析。正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)及四分位數(shù)[M(P25，P75)]表示，進(jìn)行秩和檢驗(yàn)；定性資料采用頻數(shù)、百分比（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)；生存分析應(yīng)用Kaplan-Meier 法計算并繪制相應(yīng)的生存曲線，應(yīng)用Log-Rank 法比較組間生存率差異；采用多因素Cox 比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行預(yù)后分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 正常相位角組與低相位角組COPD 病人一般情況及研究指標(biāo) 經(jīng)篩選共有279 例老年COPD 病人納入本研究。其中男病人137 例，女142 例；年齡60～91(71.6±12.1)歲。正常相位角組96例，低相位角組183例。兩組病人臨床資料比較見表1。

表1 不同分組老年COPD 病人的臨床特征比較

2.2 隨訪情況及預(yù)后分析 隨訪1 年后，累計186 例出現(xiàn)COPD 急性加重癥狀，34 例死亡。其中29 例病人死亡原因?yàn)镃OPD 相關(guān)的心、肺衰竭，3 例病人死亡原因?yàn)榧毙孕募」Ｋ溃? 例病人死亡原因?yàn)榧毙阅X梗死，1 例病人死亡原因?yàn)槟c梗阻。當(dāng)以1 年內(nèi)出現(xiàn)COPD急性加重癥狀作為終點(diǎn)事件時，運(yùn)用Kaplan-Meier 法，比較低相位角組和正常相位角組COPD 病人1 年內(nèi)出現(xiàn)COPD 急性加重情況的差異。低相位角組的中位生存時間為122 d，比正常相位角組的中位生存時間（167 d）短。見圖1。表明低相位角組出現(xiàn)COPD 急性加重癥狀要比正常相位角組病人時間短。用Log-Rank 法對兩組COPD 急性加重時間分布的差異進(jìn)行檢驗(yàn)，低相位角組與正常相位角組生存時間分布的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（Log - Rankχ2=13.094，P=0.001）。當(dāng)以1 年內(nèi)全因死亡作為終點(diǎn)事件時，低相位角組1 年內(nèi)生存率低于正常相位角組，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（Log-Rankχ2=6.031，P=0.008）。見圖2。經(jīng)共線性檢驗(yàn)，BMI、COPD 病程、FEV1/FVC（%）、GOLD 分級方差膨脹因子＞10，故未納入Cox 回歸分析。病人1 年內(nèi)出現(xiàn)急性加重的Cox 回歸分析結(jié)果見表2。經(jīng)年齡、性別校正，結(jié)果顯示年齡（HR=1.024，P=0.042）、mMRC 評分（HR=1.196，P=0.026）、過去1年COPD急性加重次數(shù)（HR=1.318，P=0.011）及低相位角（HR=1.712，P=0.008）是老年COPD 病人隨訪1 年內(nèi)出現(xiàn)急性加重癥狀的獨(dú)立風(fēng)險因素。病人1 年內(nèi)全因死亡的Cox 回歸分析結(jié)果見表3。經(jīng)年齡、性別校正，結(jié)果顯示較高的mMRC 評分（HR=1.478，P=0.033）及低相位角（HR=2.744，P=0.011）是老年COPD 病人1 年內(nèi)全因死亡的獨(dú)立風(fēng)險因素。

表3 老年COPD 病人1 年內(nèi)全因死亡的Cox 回歸分析

圖1 隨訪1 年COPD 急性加重情況

圖2 病人隨訪1 年全因死亡情況

表2 老年COPD 病人1 年內(nèi)出現(xiàn)急性加重的Cox 回歸分析

3 討論

目前研究認(rèn)為，COPD 并非單純氣管病變，常伴有全身炎癥癥狀，隨疾病進(jìn)展可累及肺部動靜脈，進(jìn)而發(fā)展為慢性肺源性心臟病[10]。COPD 相關(guān)的營養(yǎng)狀態(tài)和炎癥相互影響，引發(fā)COPD 病人的不良預(yù)后[10-11]。相位角的計算公式為：反正切（容抗/阻抗×180°/π），相位角代表機(jī)體細(xì)胞健康狀況的理論依據(jù)為[12]：機(jī)體的“導(dǎo)電部分”從細(xì)胞水平上包括細(xì)胞外液（extra cellular water，ECW）、細(xì)胞內(nèi)液（intra cellular water，ICW）和其他導(dǎo)電成分，產(chǎn)生對電流的阻抗；細(xì)胞膜內(nèi)外因具有電壓差等同為電容，對電流產(chǎn)生容抗。因?yàn)榇嬖谌菘?，電流通過人體時，與電壓不同步的相移會出現(xiàn)在細(xì)胞膜上，由此造成相位角水平與細(xì)胞膜的連續(xù)性、完整性以及ECW 和ICW 分布狀況密切相關(guān)[13]，是營養(yǎng)狀態(tài)和炎癥等因素共同影響細(xì)胞健康水平和功能的集中體現(xiàn)。Gonzalez 等[14]分析1 442 名健康人相位角水平后發(fā)現(xiàn)，在炎癥等存在的消耗狀態(tài)下，當(dāng)骨骼肌尚未減少時，ECW 變化所導(dǎo)致的相位角水平下降就可以檢測到。表明相位角水平可以反映細(xì)胞早期的功能不良，可以作為炎癥性疾病、惡性腫瘤等疾病發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后預(yù)測的理論依據(jù)。

近年來，體成分分析方法因在分析機(jī)體骨骼、肌肉、脂肪和體液等成分上具有無創(chuàng)、快速、精準(zhǔn)等優(yōu)勢，受到國內(nèi)外學(xué)者廣泛重視。國外已有學(xué)者研究將BIA技術(shù)測定人體成分這一新方法應(yīng)用于指導(dǎo)COPD 病人的診斷和治療[15]。本研究在我國老年COPD 病人中探討相位角這一BIA 重要指標(biāo)在老年COPD 病人預(yù)后的預(yù)測價值。研究結(jié)果表明，低相位角組老年COPD 病人1 年內(nèi)急性加重次數(shù)和死亡例數(shù)均顯著上升，說明相位角水平對老年COPD 病人預(yù)后可能存在較高的預(yù)測價值。一項(xiàng)英國的調(diào)查研究顯示，相位角與COPD 病人預(yù)后指數(shù)呈負(fù)相關(guān)（r為-0.35～-0.48，P＜0.001），低相位角病人在隨訪1 年中COPD 急性發(fā)作次數(shù)更多、住院時間更長。與正常相位角病人死亡率（3.6%）相比，低相位角病人的死亡率更高（8.2%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.020）[15]。由此可見，相位角與COPD 病人的功能、疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后標(biāo)志物可能存在相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，低相位角是增加COPD病人1 年內(nèi)急性加重的獨(dú)立危險因素，低相位角的COPD 病人有更高的死亡發(fā)生風(fēng)險。展開單因素及多因素分析證實(shí)，年齡、mMRC 評分、過去1 年急性加重次數(shù)和低相位角可能是導(dǎo)致老年COPD 病人出現(xiàn)急性加重終點(diǎn)事件的風(fēng)險因素，并且低相位角水平對老年COPD 病人不良預(yù)后的影響最大，與Maddocks 等[15]結(jié)論相似，說明低相位角水平與年齡協(xié)同影響COPD病人預(yù)后，尤其低相位角水平對預(yù)后影響更大?？紤]相位角水平與COPD 病人營養(yǎng)不良具有相關(guān)性[6]，且營養(yǎng)不良與COPD 兩者病因病機(jī)類似，營養(yǎng)不良可能會導(dǎo)致呼吸肌功能障礙，易使膈肌疲勞，發(fā)生呼吸衰竭。COPD 的發(fā)生、發(fā)展促進(jìn)營養(yǎng)不良狀況的進(jìn)展，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)能下降，氧耗減少，易出現(xiàn)疲勞，更易誘發(fā)COPD 的急性發(fā)作，增加COPD 病人發(fā)生不良預(yù)后的風(fēng)險。且高齡COPD 病人常并存多種疾病、常伴多系統(tǒng)的功能減退和多重用藥，疾病進(jìn)展更快。COPD 和營養(yǎng)不良共病后，機(jī)體因應(yīng)激更容易誘發(fā)疾病進(jìn)展，導(dǎo)致多器官功能受損，造成不良預(yù)后發(fā)生。故應(yīng)重視高齡且低相位角水平的COPD 病人的防控，重視營養(yǎng)干預(yù)，以改善COPD 病人的營養(yǎng)狀態(tài)，降低COPD 病人急性發(fā)作和死亡風(fēng)險。

本研究通過對老年COPD 人群隨訪1 年后發(fā)現(xiàn)，低相位角水平是老年COPD 病人1 年內(nèi)出現(xiàn)COPD 急性加重和全因死亡的獨(dú)立風(fēng)險因素，對預(yù)后具有一定預(yù)測價值。不足之處:樣本量較小，納入人群僅為沈陽地區(qū)老年COPD 人群，代表性不足，未來還需要進(jìn)行多中心、大樣本量的隊(duì)列研究，以明確相位角水平對老年COPD 病人預(yù)后的預(yù)測價值。