杜博冉，李軼凡，史湘君，馮 欣#，陰赪宏#

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院藥事部，北京 100026； 2.清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院，北京 100084)

自Frances Kelsey博士揭示沙利度胺引起“海豹肢”畸形以來，妊娠期藥物暴露的安全性評估越來越受到藥學(xué)及婦產(chǎn)科等多領(lǐng)域的重視[1]。隨著我國“三孩”政策的發(fā)布，全面保障妊娠期和圍產(chǎn)期婦女用藥安全成為了婦產(chǎn)科藥學(xué)從業(yè)人員的重點(diǎn)及難點(diǎn)[2]。目前我國已上市的藥物中，缺乏相關(guān)妊娠期表述的藥物較多。有研究針對490份藥品說明書進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)其中近32.81%的藥品說明書缺乏妊娠期風(fēng)險(xiǎn)表述[3]。如何針對性開展妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估成為難題。

美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2002年建立妊娠用藥登記規(guī)范，繼而于2005年發(fā)布妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估規(guī)范[4]；歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì)(CHMP)于2005年發(fā)布了妊娠期用藥數(shù)據(jù)收集指南，為進(jìn)行藥物風(fēng)險(xiǎn)評估提供參考[5]。FDA最終于2015年6月廢除了應(yīng)用近40年的藥物妊娠期ABCDX字母風(fēng)險(xiǎn)分類，發(fā)布了新的妊娠期及哺乳期用藥規(guī)則，采用闡述式表述對藥物妊娠期安全性進(jìn)行評估[6]。

目前，我國針對妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估缺乏相關(guān)指導(dǎo)性文件，藥師及醫(yī)師在開展妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估時(shí)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)對患者暴露藥物風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，亟需建立我國妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估的相關(guān)規(guī)范[7]。德爾菲法通過“背對背”的形式進(jìn)行多輪專家意見征詢及反饋，通過意見統(tǒng)計(jì)及交流，最終形成專家一致性意見，該方法具有匿名性、統(tǒng)計(jì)性和可控性等特點(diǎn)，對于共識(shí)的建立具有一定優(yōu)勢。本課題組擬采用德爾菲法的研究方法，評估妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估的一級及二級指標(biāo)，同時(shí)以環(huán)孢素為例對相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行解析，構(gòu)建我國妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估相應(yīng)指標(biāo)，為進(jìn)一步建立《中國妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估專家共識(shí)》，開展妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估提供方法學(xué)基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 專家評審問卷的設(shè)計(jì)

成立研究課題組，包括1名主任藥師，1名副主任藥師，2名主管藥師。根據(jù)《中國妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估專家共識(shí)》，進(jìn)行問卷?xiàng)l目設(shè)計(jì)、專家?guī)戾噙x及統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定。針對妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估檢索相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合臨床試驗(yàn)開展特點(diǎn)，設(shè)計(jì)《中國妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估專家共識(shí)》一級指標(biāo)及二級指標(biāo)具體內(nèi)容相關(guān)條目，同時(shí)以環(huán)孢素為例對各條目進(jìn)行解析，通過專家預(yù)調(diào)查形成妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估相關(guān)初始條目。

1.2 構(gòu)建專家評審問卷

通過專家組討論，構(gòu)建問卷分為4個(gè)主要部分：(1)基本情況說明，本次德爾菲法評估標(biāo)準(zhǔn)。(2)專家基本情況，包括專家性別、年齡、學(xué)歷、職稱、職務(wù)、單位、研究領(lǐng)域和從業(yè)時(shí)間。(3)共識(shí)內(nèi)容評估，包括9個(gè)一級指標(biāo)及37個(gè)二級指標(biāo)，以環(huán)孢素為例對各條目進(jìn)行解析，便于專家組進(jìn)行理解及評分。采用Likert 5級評分法，5=非常必要，4=比較必要，3=一般必要，2=不太必要，1=不必要。如有非選項(xiàng)表述內(nèi)容，需進(jìn)一步補(bǔ)充，可以于專家備選欄進(jìn)行文字補(bǔ)充。(4)專家權(quán)威程度自我評價(jià)，包括熟悉程度5個(gè)維度，分為非常熟悉、比較熟悉、一般熟悉、不太熟悉和不熟悉；判斷依據(jù)分為大、中、小和無4個(gè)維度，涵蓋理論分析、實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、國內(nèi)外同行了解和專家直覺等內(nèi)容。

1.3 專家的選擇

根據(jù)研究項(xiàng)目及內(nèi)容設(shè)計(jì)，課題組擬選取40～60名行業(yè)專家。入選條件：從事婦產(chǎn)科醫(yī)院藥學(xué)至少5年，臨床經(jīng)驗(yàn)豐富?？紤]我國地域差異，本研究納入了包括北京、上海、湖北和四川等省市的51名專家。

1.4 德爾菲法的實(shí)施

問卷發(fā)放由專人負(fù)責(zé)，不與問卷構(gòu)建及數(shù)據(jù)分析人員重疊，保證意見反饋獨(dú)立。問卷以微信問卷形式發(fā)放，發(fā)放后14個(gè)工作日內(nèi)回收。課題組對第1輪專家反饋意見進(jìn)行評估并修改共識(shí)，形成第2輪咨詢問卷，將第1輪反饋結(jié)果同時(shí)反饋給專家供第2輪參考，最終得到趨向一致專家意見的《中國妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估專家共識(shí)》評估指標(biāo)。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析

專家權(quán)威程度分析通過對專家權(quán)威系數(shù)(Cr)、專家對指標(biāo)作出判斷的依據(jù)(Ca)和專家對指標(biāo)的熟悉程度(Cs)等指標(biāo)進(jìn)行評估，Cr=(Ca+Cs)/2，本研究以Cr≥0.7為研究結(jié)果可接受。專家意見離散趨勢基于變異系數(shù)(CV)及Kendall-W值的分析，對W值進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。一級及二級指標(biāo)的內(nèi)容評估以重要性評分均數(shù)>4分，CV≤0.20，滿分頻率(Kj)>40%作為標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)結(jié)合具體專家文字意見對指標(biāo)進(jìn)行分析。采用Microsoft Excel 2016及SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。

2 結(jié)果

2.1 參與專家、評估問卷基本情況及Cr

共識(shí)評估專家共51名，涉及23個(gè)省市49家單位，見表1。兩輪共發(fā)出問卷51份，回收有效問卷51份，回收率均為100%。第1輪問卷中有7名專家提出文字性修改意見，第2輪問卷中有7名專家提出文字性修改意見。專家權(quán)威程度分析結(jié)果顯示，Cs為0.70±0.16，Ca為0.89±0.08，Cr為0.80±0.10，兩輪Cr均>0.7，權(quán)威性較高。

表1 專家組成員基本情況Tab 1 General information of the experts

2.2 專家意見集中程度及協(xié)調(diào)程度

專家意見第1輪滿分例次Mj為4.50(4.03～4.97)，Kj為59.97%(37.50%～96.88%)；第2輪滿分例次Mj為4.50(4.03～4.72)，Kj為66.98%(40.63%～84.37%)。

針對一級指標(biāo)的兩輪專家評估中，對于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的重要性評分相對較低，第1輪為(4.04±0.85)分，第2輪為(4.06±0.86)分，第1輪CV為0.20，第2輪CV為0.21；臨床試驗(yàn)評估中，第1輪CV為0.20，第2輪CV降為0.16，見表2。針對二級指標(biāo)的兩輪專家評估中，對于國內(nèi)藥品說明書的評估，重要性評分由第1輪的(3.90±0.98)分升至第2輪的(4.06±0.83)分，CV由第1輪的0.24降至第2輪的0.20；對于臨床試驗(yàn)中案例報(bào)道的評估，重要性評分由第1輪的(3.85±0.90)分升至第2輪的(4.06±0.58)分，CV由第1輪的0.22降至第2輪的0.14；對于藥物基本特征中溶液酸堿度(pKa)的評估，CV由第1輪的0.21降至第2輪的0.17，見表3。

表2 妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估一級指標(biāo)的重要性評分及CVTab 2 Importance score and CV for primary indicators of drug risk assessment in pregnancy

表3 妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估二級指標(biāo)的重要性評分及CVTab 3 Importance score and CV for secondary indicators of drug risk assessment in pregnancy

專家意見協(xié)調(diào)性以CV進(jìn)行評估，整體協(xié)調(diào)程度以Kendall-W值進(jìn)行評估。第1輪CV為0.15±0.04，Kendall-W值為0.170，χ2為275，P<0.001。第2輪CV為0.13±0.03，Kendall-W值為0.493，χ2為58，P<0.001。

3 討論

3.1 妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估研究現(xiàn)狀

目前對于妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)的評估工作中，臨床評估方面主要側(cè)重對于臨床數(shù)據(jù)的應(yīng)用[8]。如針對5-羥色胺再攝取抑制劑的妊娠期安全性評估中，主要以前瞻性及回顧性的臨床研究作為依據(jù)，對于部分結(jié)論不明確的評價(jià)結(jié)果，通過系統(tǒng)評價(jià)等二次研究手段進(jìn)行分析，同時(shí)輔以相關(guān)不良結(jié)局的案例報(bào)道[9]。評估中缺乏對于藥物暴露情況、藥動(dòng)學(xué)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、藥物理化性質(zhì)及藥理作用機(jī)制等方面的評價(jià)[10]。

FDA于2005年發(fā)布了妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估規(guī)范，協(xié)助臨床及企業(yè)加強(qiáng)對于藥物風(fēng)險(xiǎn)評估的一致性及規(guī)范性，該規(guī)范對于藥物暴露相關(guān)信息及不良結(jié)局，如藥物暴露劑量、暴露時(shí)長、出生缺陷類型和基礎(chǔ)發(fā)生率等信息進(jìn)行了規(guī)范，同時(shí)針對臨床研究中的前瞻性及回顧性數(shù)據(jù)進(jìn)行了闡述，其中著重強(qiáng)調(diào)了妊娠用藥登記的重要性[11]。FDA于2002年發(fā)布的妊娠用藥登記規(guī)范的建立及實(shí)施，有效地保障了妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估規(guī)范的制定及推動(dòng)[12]。CHMP于2005年發(fā)布了妊娠期用藥數(shù)據(jù)收集指南，除針對臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析外，同時(shí)將藥動(dòng)學(xué)研究及遺傳藥理學(xué)研究內(nèi)容納入考量[13]。

2015年FDA最終頒布的妊娠期哺乳期用藥規(guī)則中，對于藥物妊娠期安全性評估，針對藥物暴露情況、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和藥理學(xué)作用機(jī)制等多方面進(jìn)行了評價(jià)及表述[14]。由于臨床數(shù)據(jù)的缺乏，需根據(jù)不同藥物安全性信息開展妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估。Byrne等[15]對2010—2019年新上市的290種藥物進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)2015年FDA新妊娠期哺乳期用藥規(guī)則實(shí)行后的藥物已全部按新規(guī)則進(jìn)行妊娠期風(fēng)險(xiǎn)表述，但其中近260種藥物的妊娠期數(shù)據(jù)是基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，僅有31種藥物存在臨床研究數(shù)據(jù)。

3.2 妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估方法及內(nèi)容分析

本研究的妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估專家共識(shí)具體指標(biāo)的制定過程中，問卷回收率及Cr的評估結(jié)果顯示，評估專家對該研究領(lǐng)域具有較高的專業(yè)性，同時(shí)對于共識(shí)的構(gòu)建具有較高的積極性[16]。

所構(gòu)建的妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估一級及二級指標(biāo)得到了較為統(tǒng)一的專家意見，對于各指標(biāo)相關(guān)的重要性評分、CV等，均達(dá)到了共識(shí)達(dá)成標(biāo)準(zhǔn)。一級指標(biāo)中，對于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的應(yīng)用及評估，專家相對持謹(jǐn)慎態(tài)度，部分原因可能由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示風(fēng)險(xiǎn)較低的藥物，不除外臨床應(yīng)用中可能出現(xiàn)的不良結(jié)局。如沙利度胺在上市前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中未顯示致畸性，最終在臨床引起了災(zāi)難性的后果[17]。但是，對于部分缺乏臨床研究數(shù)據(jù)的藥物，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如劑量換算等指標(biāo)的有效應(yīng)用，可以輔助臨床對于劑量調(diào)整及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警進(jìn)行有效評估[8]。

二級指標(biāo)中，對國內(nèi)藥品說明書的評估應(yīng)用，第1輪評估中相對評分較低，主要由于目前我國藥品說明書的更新速度較慢。如甲硝唑的妊娠期應(yīng)用中，美國疾病控制與預(yù)防中心已不再反對甲硝唑用于妊娠期早期[18]；但我國藥品說明書中對于甲硝唑的表述仍為“妊娠禁忌”。針對妊娠期超說明書用藥，目前司法判例仍依據(jù)藥品說明書的表述作為標(biāo)準(zhǔn)，但在具體醫(yī)療工作中對于國內(nèi)藥品說明書的使用，需秉持參考但不盲從的原則[19]。對于妊娠期藥物不良結(jié)局的案例報(bào)道，盡管不能完全除外其偶發(fā)性，但其對于藥物安全性的警戒作用同樣不容忽視。同時(shí)，如藥物開展相關(guān)妊娠用藥登記工作，需遵從“三次非偶然原則”，即數(shù)量為600或以上的人群，出現(xiàn)3次相同不良結(jié)局的概率<5%，則需考慮可能為非偶然事件[20]。

基于德爾菲法“背對背”的評估方法，能夠有效避免專家對于內(nèi)容評估的干擾，保證專家評估的獨(dú)立性[21]。本研究制定妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估指標(biāo)的同時(shí)，以環(huán)孢素為例對各指標(biāo)進(jìn)行解析，輔助專家對指標(biāo)進(jìn)行理解及評估。通過對于一級及二級指標(biāo)重要性評分和CV的反饋，最終構(gòu)建我國妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估具體指標(biāo)。

3.3 研究局限性

本研究主要針對化學(xué)藥及生物制劑的妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，未涉及中藥及中成藥的妊娠期暴露安全性評估方法相關(guān)指標(biāo)，需進(jìn)一步結(jié)合中藥及中成藥相關(guān)理論及使用原則進(jìn)行評估。同時(shí)，本研究相關(guān)專家的專業(yè)范圍及權(quán)威性可進(jìn)一步提高。

綜上所述，本研究應(yīng)用德爾菲法構(gòu)建《中國妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估專家共識(shí)》相應(yīng)指標(biāo)，針對妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估的9個(gè)一級指標(biāo)及37個(gè)二級指標(biāo)進(jìn)行專家評估，同時(shí)以環(huán)孢素為例對評估指標(biāo)進(jìn)行解析，為我國進(jìn)一步建立《中國妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估專家共識(shí)》，開展妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)評估提供了方法學(xué)基礎(chǔ)。

[鳴謝(以首字筆畫為序)：山西省婦幼保健院；山西省武鄉(xiāng)縣中醫(yī)院；廣東省婦幼保健院；廣州市婦女兒童醫(yī)療中心(廣州市兒童醫(yī)院、廣州市婦幼保健、廣州市計(jì)劃生育指導(dǎo)所)；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院；中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院；中南大學(xué)湘雅醫(yī)院；內(nèi)江市婦幼保健院；內(nèi)蒙古自治區(qū)巴彥淖爾市烏拉特前旗中蒙醫(yī)院；丹東市中心醫(yī)院；丹東市中心醫(yī)院婦兒院區(qū)；蘭州市西固區(qū)婦幼保健院；甘肅省婦幼保健院；石家莊市婦產(chǎn)醫(yī)院；四川省平武縣人民醫(yī)院；北京大學(xué)第一醫(yī)院；北京市海淀區(qū)婦幼保健院；北京協(xié)和醫(yī)院；四川省人民醫(yī)院；寧波市婦女兒童醫(yī)院；西北婦女兒童醫(yī)院；成都市婦女兒童中心醫(yī)院；云南省師宗縣人民醫(yī)院；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院；四川大學(xué)華西第二醫(yī)院；伊犁州婦幼保健院；江西省婦幼保健院；赤峰市醫(yī)院；蘇州市立醫(yī)院；連云港市婦幼保健院；武漢兒童醫(yī)院；青島大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院；青島大學(xué)附屬醫(yī)院；青海省婦幼保健院；鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院；柳州市婦幼保健院；重慶市婦幼保健院；復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院；鹽城市婦幼保健院；徐州市婦幼保健院；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院；深圳市婦幼保健院；焦作市婦幼保健院；湖北省婦幼保健院；湖南省婦幼保健院；溫州市人民醫(yī)院；新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院；福建省婦幼保健院]