陳偉偉 李偉偉 聶紅艷 龐靜 閆婭妮

目前我國妊娠高血壓的發(fā)病率在10%左右[1]，妊娠高血壓患者常見的臨床表現(xiàn)主要為血壓升高、蛋白尿、器官損傷、水腫甚至出現(xiàn)暈厥、昏迷等現(xiàn)象，嚴(yán)重影響母體和胎兒的健康。有研究發(fā)現(xiàn)彩色多普勒超聲可評估患者妊娠高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)以及胎兒的健康情況[2]。女性妊娠過程極其復(fù)雜并同時(shí)又伴隨極強(qiáng)的協(xié)調(diào)性，整個(gè)過程通過多種因子共同調(diào)節(jié)平衡維持妊娠。妊娠高血壓發(fā)生后會(huì)打破平衡環(huán)境，引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損導(dǎo)致可溶性因子如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)釋放異常，滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤受影響導(dǎo)致胎盤組織缺氧、缺血，相關(guān)炎性因子如白介素-2(IL-2)、IL-4、IL-10等釋放平衡被打亂導(dǎo)致炎性反應(yīng)增強(qiáng)[2]。而轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)在人體子宮內(nèi)膜的基質(zhì)、腺體中存在，其變化情況呈周期性，妊娠期間轉(zhuǎn)化生長因子基本是由子宮內(nèi)膜產(chǎn)生，使蛻膜化過程加快進(jìn)行，對胎盤組織整體結(jié)構(gòu)的形成和調(diào)節(jié)胎盤組織功能至關(guān)重要[3]。本研究通過彩色多普列超聲對相關(guān)動(dòng)脈血流的觀察、血清指標(biāo)的變化情況以及妊娠高血壓患者和胎兒結(jié)局，探討不同因素在預(yù)測妊娠高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月至2021年1月于我院就診的孕晚期妊娠高血壓患者150例為試驗(yàn)組，年齡24～35歲，平均年齡(27.9±3.51)歲；妊娠27～39周，平均(36.12±3.97)周。選擇同期到我院就診的孕晚期健康者150例為對照組，年齡25～36歲，平均年齡(28.12±3.61)歲；妊娠28～41周，平均(36.24±4.03)周。2組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理會(huì)批準(zhǔn)通過。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]第7版相關(guān)規(guī)定；②入組患者均為單胎妊娠；③患者及家屬均了解相關(guān)試驗(yàn)內(nèi)容并簽署知情同意書；④患者均在醫(yī)院建檔且完成產(chǎn)前檢查。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①屬于原發(fā)性高血壓；②有嚴(yán)重的精神類疾病；③依從性較差或者中途退出；④患有其他類型疾病，如：糖尿病、肝腎功能異常、免疫系統(tǒng)疾病等；⑤患有子宮內(nèi)膜異位癥、多囊卵巢、子宮肌瘤等；⑥胎兒有嚴(yán)重性缺陷，如：染色體異常、基因缺陷等；⑦雙胎或者多胎。

1.3 方法 使用KAI-X8全數(shù)字彩色多普勒超聲儀(武漢凱進(jìn)醫(yī)療技術(shù)有限公司)，腹部探頭：2.5～5.0 MHz 中心頻率3.5 MHz?；颊呙看螜z查前應(yīng)充分休息以保證處于靜息狀態(tài)，患者采取仰臥位，選擇雙側(cè)髂外動(dòng)脈遠(yuǎn)1 cm位置觀察處子宮動(dòng)脈情況，臍帶胎盤端在胎盤附著點(diǎn)5 cm內(nèi)定位，取連續(xù)并且穩(wěn)定的子宮動(dòng)脈、胎兒臍動(dòng)脈頻譜，共取5個(gè)數(shù)值。檢查指標(biāo)包括阻力指數(shù)(RI)、搏動(dòng)指數(shù)(PI)和收縮-舒張流速比值(peak-systolic/diastolic-ratio，S/D)，以及新生兒的相關(guān)指標(biāo)，包括妊娠結(jié)局、Apgar 評分、胎兒體重、不良事件發(fā)生情況等相關(guān)指標(biāo)。

1.3.1 平均動(dòng)脈壓(MAP)測定：每間隔12 h測量1次，分別測量患者的收縮壓和舒張壓[5]。

1.3.2 患者產(chǎn)前靜脈血5 ml，樣本采取結(jié)束后送檢查，靜置時(shí)間1 h,以3000 r/min離心15 min，取上層血清于-80℃環(huán)境中保存。IL-2、IL-4、IL-10試劑盒購于novoprotein公司，應(yīng)用放射免疫法(radio-immunity assay，RIA)檢測2組患者血清中IL-2、IL-4、IL-10的水平情況，所有步驟均嚴(yán)格按照說明書操作。TNF-β、血管內(nèi)皮生長因子試劑盒購于novoprotein公司，采用 ELISA法檢測血清中TGF-β、VEGF含量，所有步驟均嚴(yán)格按照說明書操作。

2 結(jié)果

2.1 2組患者子宮動(dòng)脈、臍動(dòng)脈血流參數(shù)以及MAP比較 對照組患者的子宮動(dòng)脈流血參數(shù)PI、RI、S/D、臍動(dòng)脈血流參數(shù)PI、RI、S/D和MAP明顯低于試驗(yàn)組的子宮動(dòng)脈和臍動(dòng)脈血流參數(shù)和MAP，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者子宮動(dòng)脈、臍動(dòng)脈血流參數(shù)及MAP比較

2.2 2組患者妊娠結(jié)局及出血比較 對照組剖宮產(chǎn)率及產(chǎn)后出血顯著低于試驗(yàn)組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者妊娠結(jié)局比較 n=150,例(%)

2.3 2組新生兒結(jié)局比較 試驗(yàn)組新生兒Apgar評分明顯高于對照組(P<0.05)；胎兒早產(chǎn)、新生兒窒息、新生兒低體重、新生兒生長受限和胎兒窘迫率均高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組新生兒結(jié)局比較 n=150,例(%)

2.4 2組患者血清相關(guān)炎性因子水平比較 試驗(yàn)組血清中促炎因子IL-2顯著高于對照組，而抑炎因子IL-4、IL-10顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者血清相關(guān)炎性因子水平比較

2.5 2組患者血清TGF-β和VEGF水平比較 試驗(yàn)組血清中TGF-β和VEGF表達(dá)顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者血清TGF-β和VEGF水平比較

3 討論

本研究通過彩色多普勒超聲對相關(guān)動(dòng)脈血流的觀察聯(lián)合血清指標(biāo)的改變情況，發(fā)現(xiàn)兩者在妊娠高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)性。孕中期時(shí)，滋養(yǎng)細(xì)胞已經(jīng)浸潤至螺旋動(dòng)脈子宮肌段，并透過血管壁使螺旋動(dòng)脈與靜脈形成短路，隨著孕周期增加，子宮動(dòng)脈血流量逐漸增大，以滿足正常的妊娠需求[6，7]。妊娠高血壓是女性妊娠過程中常見的并發(fā)癥，由于妊娠高血壓的病因不明，尚不能做到完全預(yù)防其發(fā)病，患者血管會(huì)出現(xiàn)痙攣，螺旋動(dòng)脈轉(zhuǎn)化失敗，影響滋養(yǎng)細(xì)胞侵潤能力，血管直徑縮小，導(dǎo)致子宮動(dòng)脈血流阻力增加，除此之外胎盤的血流灌注量減少會(huì)使胎盤出現(xiàn)缺血、缺氧等情況[8，9]?；颊咭?yàn)槿焉锔哐獕簩?dǎo)致血管內(nèi)皮受損，胎盤功能降低影響胎兒發(fā)育，使胎兒出現(xiàn)窘迫現(xiàn)象，嚴(yán)重者會(huì)發(fā)生胎盤血管破裂發(fā)生死亡[10]。彩色多普勒超聲可監(jiān)測妊娠女性的子宮動(dòng)脈血參數(shù)PI、RI、S/D，從而直觀反應(yīng)患者子宮動(dòng)脈以及臍動(dòng)脈的血液，預(yù)測妊娠高血壓的嚴(yán)重程度[11]。通過MAP可以了解患者全身小動(dòng)脈血管的受損程度。研究發(fā)現(xiàn)，相比于健康孕婦，妊娠高血壓患者的MAP顯著性增高[12]。寧浩杰等[13]研究發(fā)現(xiàn)妊娠高血壓女性的子宮動(dòng)脈血參數(shù)PI、RI、S/D顯著性增高。另外研究表明，孕中期子宮動(dòng)脈異常波動(dòng)可預(yù)測妊娠高血壓患者的妊娠結(jié)局[14]。

本研究結(jié)果顯示，對照組子宮動(dòng)脈、臍動(dòng)脈血流參數(shù)PI、RI、S/D以及MAP均顯著低于試驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示妊娠高血壓患者孕晚期子宮動(dòng)脈、臍動(dòng)脈血流參數(shù)以及MAP異常波動(dòng)，說明子宮動(dòng)脈彩色多普勒超聲可預(yù)測妊娠高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)以及病情嚴(yán)重程度。相比對照組，試驗(yàn)組妊娠女性剖宮產(chǎn)率及產(chǎn)后出血明顯提高，試驗(yàn)組新生兒1 minApgar評分<7 分、新生兒早產(chǎn)、新生兒窒息、新生兒體重、新生兒生長受限、新生兒窘迫明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。胎盤組織是胎兒與妊娠母體間進(jìn)行物質(zhì)交換的唯一途徑，提示妊娠高血壓可影響胎兒發(fā)育，說明子宮動(dòng)脈彩色多普勒超聲可預(yù)測胎兒健康狀態(tài)以及妊娠風(fēng)險(xiǎn)等級。

Th1細(xì)胞合成的IL-10和Th2細(xì)胞合成的IL-4減少，當(dāng)兩者合成減少，加速患者血管內(nèi)皮阻止損傷，胚胎組織因此缺血、缺氧，加重妊娠高血壓的病情[15]。趙秘勝等[16]發(fā)現(xiàn)IL-2在妊娠高血壓患者的血清中表達(dá)明顯降低，并且誘導(dǎo)免疫損傷，加重妊娠高血壓患者病情的發(fā)展。王影等[17]研究發(fā)現(xiàn)妊娠高血壓組患者IL-4的合成分泌顯著性降低。任靜華等[18]研究顯示妊娠高血壓組的IL-10 顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究結(jié)果顯示，妊娠高血壓組血清中IL-2表達(dá)升高明顯，而IL-4、IL-10表達(dá)明顯降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，提示IL-2、IL-4、IL-10可通過不同途徑共同影響正常的妊娠過程，且改變程度可以預(yù)測患者妊娠高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

TGF-β是具有廣泛生物活性且屬于 TGF-β超家族的多肽生長因子，可以對不同種類的細(xì)胞促進(jìn)或者抑制。因此TGF-β具有抑制炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫、修復(fù)相關(guān)組織以及影響胚胎發(fā)育等作用。TGF-β對滋養(yǎng)細(xì)胞有重要的調(diào)節(jié)功能，在妊娠女性的子宮內(nèi)膜可以大量表達(dá)，在孕晚期可以達(dá)到高峰。TGF-β在胎盤中的表達(dá)與其在子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)一致，其主要作用是抑制機(jī)體部分免疫反應(yīng)以保護(hù)胎兒的正常發(fā)育[19，20]。研究發(fā)現(xiàn)妊娠高血液患者的TGF-β明顯高于健康孕婦，TGF-β過度表達(dá)可以使滋養(yǎng)細(xì)胞的侵潤變淺，抑制血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，影響螺旋動(dòng)脈重構(gòu)以及胎盤結(jié)構(gòu)形成[21]。張燕等[22]發(fā)現(xiàn)妊娠高血壓患者血清中TGF-β水平顯著性高于正常組。本試驗(yàn)中妊娠高血壓患者血清中TGF-β水平顯著性高于對照組，提示TGF-β水平可評估妊娠高血壓患者的嚴(yán)重程度。

VEGF是多功能細(xì)胞因子，是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長因子，可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生。該因子能有效的促進(jìn)血管再生，可參與不同疾病的發(fā)病過程。VEGF對妊娠過程存在兩方面影響：(1)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促使胎盤組織血管生成；(2)使滋養(yǎng)細(xì)胞分化、增殖。當(dāng)患者出現(xiàn)妊娠高血壓的時(shí)候，機(jī)體內(nèi)VEGF表達(dá)上升，滋養(yǎng)細(xì)胞對子宮內(nèi)膜的侵潤出現(xiàn)問題，血管重鑄受影響，同時(shí)血管通透性增加，胚胎組織會(huì)出現(xiàn)缺血情況[23]。梁玉貞等[24]研究顯示，血清VEGF指標(biāo)與妊娠期高血壓疾病嚴(yán)重程度存在相關(guān)性，患者情況越嚴(yán)重，VEGF升高越明顯。本研究中妊娠高血壓組的VEGF顯著性高于對照組，提示VEGF表達(dá)水平可成為預(yù)測高血壓風(fēng)險(xiǎn)的因素之一。

綜上所述，本試驗(yàn)以子宮動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢測子宮動(dòng)脈、臍動(dòng)脈血流參數(shù)以及聯(lián)合血清中細(xì)胞因子水平，一定程度上更為精準(zhǔn)評估妊娠高血壓患者發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)等級，預(yù)測患者妊娠結(jié)局，對診療方案選擇有重要的參考意義。